María Abad, investigadora del VHIO describe el poder de la inhibición de Notch en la mejora de la reprogramación cardiaca

María Abad, que se unió a VHIO el pasado verano, desde el Departamento de Biología Molecular del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, como investigadora principal de nuestro recién establecido Grupo de la Plasticidad Celular y Cáncer, es la primera autora de un reciente estudio publicado en Stem Cell Reports*. Este estudio revela la prometedora evaluación preclínica de la inhibición de la vía de señalización Notch en la mejora de la reprogramación cardíaca y puede tener implicaciones importantes para las terapias de regeneración cardiaca.

La inhibición de la vía de señalización Notch, que desempeña un papel clave en la progresión del cáncer, a través de nuevos agentes, ya sean solos o combinados con quimioterapéuticos, está demostrando ser clínicamente importante en diferentes tipos de tumores. Varios grupos, entre ellos el Early Clinical Drug Development Group del VHIO encabezado por Jordi Rodón, están actualmente liderando estudios clínicos pioneros dirigidos a estudiar las vías de desarrollo como Notch.

Ahora, gracias a este estudio, dirigido por María Abad, la inhibición de Notch con DAPT, un inhibidor de γ-secretasa, puede potenciar la conversión de fibroblastos de ratón en miocitos cardíacos inducidos por un conjunto de factores de transcripción GHMT (GATA4, HAND2, MEF2C, y TBX5). Los investigadores también han demostrado que DAPT coopera con la proteína AKT1 para potenciar aún más la reprogramación cardíaca, alcanzando hasta un 70% de la eficiencia de conversión. Este trabajo se ha realizado en colaboración con el Departamento de Biología Molecular del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.

Es importante destacar que los resultados también muestran que el DAPT aumenta las características de los cardiomiocitos tales como la organización del sarcómero, el flujo de calcio y el espasmo espontáneo. Mecánicamente, demuestran que la inhibición de Notch aumenta la actividad del factor de transcripción cardiogénico MEF2C en este proceso, aumentando así la expresión de genes cardíacos.

Este estudio proporciona importantes implicaciones para la medicina regenerativa en cardiología, teniendo en cuenta la limitada capacidad de regeneración del tejido del corazón para compensar la pérdida de masa de cardiomiocitos que se produce tras el infarto de miocardio (MI), una de las causas más comunes de mortalidad a nivel global.

Avanzar en el descubrimiento de la reprogramación cardíaca celular y lograr una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que rigen este proceso va a estimular el desarrollo de enfoques más eficaces dirigidos a reparar la función cardíaca después de la lesión.

El Grupo de la Plasticidad Celular y Cáncer se enfocará en explorar la interacción entre la reprogramación celular, la plasticidad celular y el cáncer, descifrar los mecanismos moleculares que rigen la adquisición de la plasticidad celular durante la tumorogénesis y determinar el impacto de inducir la desdiferenciación celular en diversas etapas de tumorogénesis (iniciación, mantenimiento y metástasis tumoral) y en la resistencia de las células cancerosas a agentes quimioterapéuticos.

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* Notch Inhibition Enhances Cardiac Reprogramming by Increasing MEF2C Transcriptional Activity, Maria Abad, Hisayuki Hashimoto, Huanyu Zhou, Maria Gabriela Morales, Beibei Chen, Rhonda Bassel-Duby, and Eric N. Olson. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.01.025.