Se usa, por primera vez, el líquido cefalorraquídeo (LCR) para el diagnóstico precoz, el pronóstico, el diseño del plan terapéutico y la monitorización de los tumores cerebrales
La nueva técnica de biopsia líquida para el tumor cerebral analiza el ADN circulante en el LCR y permite conocer las características del tumor cerebral por punción lumbar y sin realizar una biopsia en el cerebro
Barcelona, 10 de noviembre de 2015.– El grupo de investigación de Expresión Génica y Cáncer, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), liderado por el Dr. Joan Seoane, acaba de publicar en la revista Nature Communications un estudio pionero* en el que se demuestra por primera vez que el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser crucial para el pronóstico, el tratamiento y la monitorización de los tumores cerebrales. Las concentraciones de ADN tumoral circulante de los tumores del sistema nervioso central son muy bajas en el plasma, pero muy elevadas en el LCR. Realizar una biopsia líquida en el LCR, que se obtiene por punción lumbar, es una técnica mucho menos agresiva que las usadas hasta hoy para extraer muestras de tejido cerebral, que son más invasivas y suponen un riesgo más elevado para el paciente. Este estudio se ha llevado a cabo en parte por una beca que la Asociación Español Contra el Cáncer (AECC) otorgó a Joan Seoane y que ha permitido realizar todos los estudios hasta demostrar la viabilidad de esta idea, que cambiará sin duda el curso del estudio del cáncer y las metástasis cerebrales. Además, se ha visto que este ADN tumoral circulante también puede facilitar y complementar el diagnóstico de la carcinomatosis leptomeníngea.
Conocer el tipo de tumor y sus características es imprescindible para poder tratar cualquier tumor de forma específica y efectiva. Hasta la fecha, la extracción de tejido de tumor cerebral para su análisis se hacía con una biopsia por punción o cirugía, lo que ya suponía un riesgo per se para el paciente y la posibilidad de no acceder a una parte representativa del tumor. Durante el último año se ha desarrollado con éxito una nueva técnica, la biopsia líquida, que permite detectar las mutaciones específicas de un tumor mediante una muestra de plasma en el que se encuentra el ADN tumoral circulante y, según los últimos estudios, con un mejor rendimiento que la biopsia clásica de tejido. Es una técnica mucho menos invasiva que facilita el procedimiento, se puede repetir para mantener el seguimiento del tumor y permite caracterizar cada cáncer. “Con este punto de partida y los resultados que se estaban publicando hemos buscado la manera de poder aplicar este tipo de biopsia líquida al cáncer cerebral y a las metástasis cerebrales precisamente por sus dificultades de acceso”, explica el Dr. Joan Seoane, director del programa de Investigación Traslacional del VHIO, profesor ICREA y profesor asociado de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) que ha liderado el estudio.
La biopsia líquida en plasma es muy útil en casos de cáncer de colon metastásico, cáncer de mama y de pulmón pero, sin embargo, no tiene tanto éxito con los tumores cerebrales, por múltiples causas. “Nuestra principal limitación era que los niveles de ADN tumoral circulante de los tumores cerebrales son muy bajos en el plasma. Pero hipotetizamos que ya que el cerebro dispone de su propio circuito cerrado de fluido circulante –el líquido cefalorraquídeo (LCR)–, que baña el encéfalo y la medula espinal, y que está en contacto directo con las células tumorales, podría ser que el LCR fuera una buena fuente de ADN tumoral”, explica el Dr. Seoane; “efectivamente, en el LCR hallamos ADN tumoral circulante a tan altos niveles que nos permiten detectar y caracterizar tumores con alta sensibilidad”.
El glioblastoma es el tumor cerebral maligno más agresivo y común. Una de las características del glioblastoma es que el tumor siempre reaparece al cabo de un tiempo y sobre él pesan dificultades terapéuticas por escasez de opciones y dificultades de acceso al tumor. Una vez ha sido diagnosticado, éste se opera para resecarlo quirúrgicamente como primer paso del tratamiento y posteriormente el paciente recibe tratamientos de radioterapia y quimioterapia, en base a las características detectadas en el tumor extraído y sus biopsias previas. Sin embargo, el tumor vuelve a aparecer casi siempre y, cuando lo hace, suele presentar alteraciones genéticas diferentes respecto a las del tumor primario. Esto limita las posibilidades terapéuticas para tratar este nuevo tumor que reaparece, si no se realiza un nuevo estudio del mismo, porque podría ser diferente del anterior y precisar otro tratamiento. Hacer biopsias de nuevo en un cerebro ya intervenido añade mucha complejidad al proceso. “Gracias a la suma de éxitos en la aplicación de la biopsia líquida de plasma en otros tumores, el uso del ADN tumoral circulante en el LCR como biopsia líquida para tumores cerebrales podría ser un método mucho menos invasivo que la biopsia estándar en tejido para caracterizar las alteraciones genéticas del nuevo tumor. Esta nueva aproximación a la biopsia líquida en LCR puede ayudar a plantear, en algunas ocasiones, un nuevo tratamiento experimental pero más específico y por tanto potencialmente más adecuado, lo que además podría mejorar las respuestas clínicas a fármacos dirigidos”, explica el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO y Jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien ha realizado numerosas aportaciones al novedoso campo de la biopsia líquida.
Otro problema en el que el estudio pone su foco es la carcinomatosis leptomeníngea. Se trata de una infiltración tumoral de la fina película que recubre todo el encéfalo y la médula espinal y que aparece por metástasis de otros tumores. Su diagnóstico es complejo pues, al tratarse de una finísima capa, las pruebas de imagen no lo hacen muy evidente y por punción lumbar la posibilidad de “captar” una célula tumoral para su estudio diagnóstico es difícil. “El líquido cefalorraquídeo capta mejor las mutaciones de los pacientes con tumores cerebrales que el plasma, y la posibilidad de estudiar fragmentos de ADN en este fluido, con la biopsia líquida que hemos realizado, amplía enormemente las posibilidades diagnósticas, de estratificación basada en el perfil genético y de monitorización de pacientes, al tratarse de una técnica mínimamente invasiva. Además nuestros resultados podrán traducirse en beneficios clínicos para pacientes con tumores cerebrales”, apunta Leticia De Mattos-Arruda, primera firmante del artículo y miembro del equipo de Joan Seoane.
Tumores primarios y metástasis cerebrales, tumores genéticamente distintos
La metástasis es la causa más común de las muertes por cáncer y los tumores cerebrales que se forman a través de este proceso son diez veces más comunes que los cánceres primarios. Los pacientes con metástasis cerebral tienden a presentar un mal pronóstico de la enfermedad y no suelen responder a los tratamientos. Cada año se diagnostican 200.000 casos sólo en Estados Unidos y la media de supervivencia es de 3 a 27 meses después de la metástasis. Estudios recientes han demostrado que, debido al ambiente del tumor, las metástasis cerebrales evolucionan de forma independiente y desarrollan alteraciones genéticas comunes que, en la mitad de los casos, no se detectan en el tumor primario. Esto explica por qué el tratamiento usado para el tumor primario no suele funcionar contra la metástasis. “Este nuevo avance cambia el rumbo de los tumores cerebrales, bien sean primarios, recidivas o metástasis. Lo veíamos hace poco en un estudio en el que participamos*, y que evidenció que el 53% de las metástasis cerebrales presentan alteraciones genéticas diferentes de las que se habían hallado en las primeras biopsias de los tumores primarios”, expone el Dr. Seoane.
Un paso de gigante hacia la oncología de precisión en tumores cerebrales
El Dr. Seoane y su equipo ofrecen ahora una solución a este problema: “la identificación de estas alteraciones mediante el ADN tumoral circulante en el LCR permitirá conocer las características de las metástasis cerebrales y facilitará el desarrollo de tratamientos personalizados contra ellas”, afirma Joan Seoane.
Además, la biopsia líquida para tumores cerebrales abre una nueva y pionera vía de investigación en biomarcadores que permitan seguir la evolución de la enfermedad. “Este estudio del ADN circulante del tumor nos permite seguir los tumores a través de biopsias líquidas hechas con LCR procedente de una punción lumbar, y se convierte así en una herramienta potencial para estratificar a los pacientes, valorar su pronóstico, supervisar sus tratamientos y monitorizar su evolución de una manera mínimamente invasiva”, añade el Dr. Tabernero. La monitorización del tumor permitirá evaluar el efecto del tratamiento y valorar la efectividad de los fármacos a medida que el cáncer avanza.
En el escenario actual de la oncología, esta técnica, única en el mundo y desarrollada en el VHIO, apunta a ser primordial en los futuros diagnósticos y tratamientos de los tumores en el cerebro y está llamada a cambiar la práctica clínica de este tipo de cáncer.
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*De Mattos-Arruda, L. et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma. Nat. Commun. 6:8839 doi: 10.1038/ncomms9839 (2015).
** Genomic characterization of brain metastases reveals branched evolution and potential therapeutic targets. Cancer Discov, September 26, 2015; doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0369
Para más información:
Amanda Wren • Communication Manager Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) • Tel. +34 695 207 886 awren@vhio.net
Margarida Mas • Comunicación Científica Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) • Tel. +34 626 523 034 vhio@galenia.net
