En el laboratorio de inmunogenómica del cáncer trabajamos para entender la base genómica de la oncogénesis y el modo en que interactúa con el sistema inmunitario. Nuestro enfoque se basa en llevar a cabo análisis genómicos de los tumores a gran escala combinados con un perfil exhaustivo del microentorno inmunitario del tumor para entender mejor cómo interactúa con el sistema inmunitario. Nuestro objetivo último es sacar el mayor partido de este conocimiento para mejorar el desarrollo clínico de inmunoterapias personalizadas.
El cáncer se caracteriza por una proliferación descontrolada de células que el sistema inmunitario no elimina. Cada tumor presenta una composición única de alteraciones genómicas adquiridas durante la evolución del clon oncógeno. Si bien los tumores albergan con frecuencia entre cientos y miles de alteraciones genómicas, tan solo unas pocas de estas alteraciones son responsables del proceso oncogénico (los llamados iniciadores). Las alteraciones de los iniciadores suelen ser específicas en función del tipo de cáncer (F. Martínez et al., Nature Reviews Cancer, 2020) y, generalmente, se mantienen entre las lesiones primarias y metastásicas (F. Martínez Jiménez et al., biorXiv 2022).
Sin embargo, cada vez está más claro que las alteraciones genómicas del cáncer no son el único factor que contribuye al desarrollo de los tumores y la metástasis, y que hay otros factores, como el hecho de eludir el reconocimiento por parte del sistema inmunitario, cuya participación resulta fundamental. En este contexto, nuestro interés se centra en desarrollar modelos computacionales para i) conocer mejor la interacción entre la evolución de los tumores y el sistema inmunitario y ii) aprovechar este conocimiento para mejorar el desarrollo clínico de inmunoterapias personalizadas.
Nuestro enfoque se basa en integrar el retrato genómico de los tumores (a partir de la secuenciación del exoma completo/genoma), lo que incluye la identificación de alteraciones específicas del tumor simples y complejas, la priorización racionalizada de los neoantígenos tumorales y la descripción del estado del HLA-I en el tumor y otras alteraciones que escapan al sistema inmunitario. Todo ello, combinado con una descripción cuantitativa del microentorno inmunitario del tumor (mediante la deconvolución inmunitaria masiva de la transcriptómica/proteómica, el perfilado inmunitario unicelular y geoespacial y la secuenciación de RLT). A modo de ejemplo de este enfoque, en fecha reciente hemos llevado a cabo un análisis a gran escala de la prevalencia y repercusión de las alteraciones genéticas que escapan al sistema inmunitario en más de 6000 tumores primarios y metastásicos (F. Martínez Jiménez, Peter Priestley et al., biorXiv 2022).
Gracias a nuestra estrecha colaboración con la Hartwig Medical Foundation, tenemos acceso a uno de los mayores recursos de tumores con secuencia del genoma completo y transcriptomas tumorales completos (más de 6000 pacientes en la actualidad, https://database.hartwigmedicalfoundation.nl/). Además, se generarán datos de manera interna que ayudarán a validar nuestros análisis y a abordar preguntas concretas que precisen un análisis más selectivo.
- Equilibrio entre la oncogenicidad y la inmunogenicidad de las mutaciones oncológicas.
- Fuentes no tradicionales de los neoantígenos oncológicos.
- Panorama del repertorio de RLT de los tumores en humanos.
- Proyectos de genómica del cáncer en colaboración con la Hartwig Medical Foundation:
- Nuevos conocimientos biológicos y clínicos a partir de biopsias en bloque y SGC del ADNtc.
- Detección de biomarcadores clínicos en pacientes sin respuesta a los tratamientos oncológicos.
- Demostración del valor clínico añadido de la SGC en la atención médica habitual.
Jefe de grupo
Francisco Martínez Jiménez
Becaria post-doctoral
Ana Dueso
Bioinformático
Lucas Michel
Natasa Mortvanski
Analista de Datos
Joseph Usset
Estudiante visitante
Sara Morelli
- Martínez-Jiménez F*, Movasati A, Brunner SR, et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. 2023;618(7964):333-341. doi:10.1038/s41586-023-06054-z.
- Martínez-Jiménez F*^, Priestley P*, Shale C, Baber J, Rozemuller E, Cuppen E. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet. 2023;55(5):820-831. doi:10.1038/s41588-023-01367-1.
- Esteban I, Pastor-Quiñones C, Usero L, Aurrecoechea E, Franceschini L, Esprit A, Gelpí JL, Martínez-Jiménez F, López-Bigas N, Breckpot K, et al. Assessment of Human SARS CoV-2-Specific T-Cell Responses Elicited In Vitro by New Computationally Designed mRNA Immunogens (COVARNA). Vaccines. 2024; 12(1):15. https://doi.org/10.3390/vaccines1201001
Project: Systematic characterization of distinctive immunogenomic traits of Cancers of Unknown Primary (CUPs) to identify novel therapeutic opportunities.
Referencia: Lab AECC 2024. LABAE246817MART
Asociación Española Contra el Cáncer
Periodo concesión: 11/2024-11/2027
Role: Principal Investigator
Project: Small cell lung cancer: from biology networks to tailored therapy (July 2024-2029). Spanish Association for Cancer Research (AECC). AECC 70 Survivorship 2024 Challenge.
Referencia: AECC 70 Survivorship 2024 Challenge.
Asociación Española Contra el Cáncer
Periodo concesión: 07/2024-07/2029
Role: Work-package leader
Project: Computational immunogenomics
Referencia: Ramon y Cajal program. SRYC2200I037005XV0
Ministerio de Ciencia e Innovacion
Periodo concesión: 01/2024-01/2028
Role: Principal Investigator
Project: Characterization of the impact of genetic immune escape alterations on responses to Immune Checkpoint Inhibitors across human cancers. XXIV
Referencia: XXIV Beca FERO, Fundación FERO
Periodo concesión: 10/2023-10/2025
Role: Principal investigator.