Las inmunoterapias contra el cáncer aprovechan el sistema inmunitario para atacar la enfermedad. Los estudios clínicos han demostrado que los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y los tratamientos a partir de linfocitos T pueden intervenir en la regresión del tumor en pacientes con enfermedad metastásica. Así, pues, además de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, la inmunoterapia representa cada vez más el cuarto pilar del tratamiento oncológico. Nuestro grupo se centra en conocer mejor la respuesta natural de los linfocitos T al cáncer y determinar maneras de aprovechar estas respuestas antitumorales para desarrollar inmunoterapias contra el cáncer más eficaces, potentes y personalizadas.
Cada vez hay más pruebas de que los neoantígenos tienen un papel importante en la eficacia clínica de las inmunoterapias contra el cáncer. Para ello, y gracias al apoyo recibido del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) de la Fundación BBVA en el VHIO, así como de otras agencias financiadoras, y a través de la colaboración de muchos años de nuestro grupo con Elena Garralda, investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del VHIO y directora de nuestra Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch, recibimos la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en mayo de 2021 para iniciar un ensayo clínico de fase I para probar la seguridad y tolerabilidad de TILs reactivos a neoantígenos seleccionados.
En este ensayo clínico en curso estamos utilizando un enfoque muy personalizado (véase la figura) para detectar el reconocimiento mediado por linfocitos T de antígenos mutados a través de células presentadoras de antígenos autólogas que pueden procesar y presentarse en todo el antígeno leucocitario humano (HLA) posible. En este estudio clínico piloto financiado por el Instituto de Salud Carlos III-ISCIII, pretendemos tratar hasta 10 pacientes con cánceres epiteliales y melanoma resistentes a los tratamientos de referencia. Mediante el enriquecimiento de linfocitos reactivos a neoantígenos, esperamos ampliar la eficacia del tratamiento con TILs más allá del melanoma.
Los trabajos de nuestro grupo han demostrado que los linfocitos T reactivos a tumores pueden detectarse con frecuencia circulando en la sangre de pacientes con cáncer, independientemente del tipo específico de tumor. La capacidad de rastrear y monitorizar los linfocitos T CD8+ y CD4+ reactivos a tumores en sangre tiene un enorme potencial terapéutico, pero resulta más difícil debido a su menor prevalencia. Nuestro grupo ha contribuido a definir una firma fenotípica que puede guiar la identificación y el enriquecimiento de linfocitos T reactivos a tumores y neoantígenos a partir de la sangre de pacientes con cáncer, y nuestro objetivo es aprovecharla para desarrollar tratamientos de linfocitos T mínimamente invasivos para tratar a pacientes con cáncer. Ahora también nos proponemos llevar a cabo un perfil exhaustivo de la respuesta de los linfocitos T de sangre periférica a escala unicelular en pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios para comprender mejor los factores determinantes de la respuesta.
Además de lo anterior, nuestro grupo también está interesado en desarrollar tecnologías de alto rendimiento para comprender mejor el panorama de los antígenos tumorales que hacen que los tumores sean susceptibles al ataque inmunitario, los neoantígenos compartidos, así como los mecanismos de resistencia a la citotoxicidad de los linfocitos T.
- Caracterizar la respuesta de los linfocitos T antitumorales personalizados en pacientes con cáncer.
- Analizar el repertorio personalizado de linfocitos reactivos al tumor para detectar posibles biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer.
- Investigar nuevas estrategias para identificar más rápidamente los linfocitos reactivos al tumor, así como los antígenos diana que impulsan esta respuesta.
- Estudiar los mecanismos intrínsecos de resistencia a la citotoxicidad mediada por linfocitos T de las células tumorales.
- Desarrollar inmunoterapias oncológicas personalizadas basadas en linfocitos T para pacientes con tumores sólidos.
Figura: Enfoque personalizado para identificar LIT específicos del tumor y el neoantígeno. a) Secuenciamos el ADN normal y el tumoral para identificar todas las mutaciones no sinónimas. b) Paralelamente, intentamos generar una línea celular del tumor. Cuando se generan, aislamos los complejos péptido-CMH I e identificamos los péptidos que el CMH I presenta por línea celular del tumor por espectrometría de masas. c) Por último, examinamos los LIT expandidos a partir del tumor para reconocer los péptidos neoantígenos candidatos identificados en a) o eluidos del MHCI en b).
Jefa de grupo
Alena Gros
Becarios postdoctorales
Jara Palomero
Pierre Levy
María Lozano
Endika Prieto
Estudiantes de postgrado
Judit Díaz
Anna Yuste
Andrea García
Técnicos
Albert Marín
Immaculada Creus
Lab Manager
Noelia Alcazar
Bioinformático
Jonatan González
Estudiantes
Alisha Atmopawiro
Carla Brujas
- Marin I, Boix O, Garcia-Garijo A, Sirois I, Caballe A, Zarzuela E, Ruano I, Stephan-Otto Attolini C, Prats N, Lopez-Dominguez JA, Kovatcheva M, Garralda E, Munoz J, Caron E, Abad M, Gros A, Pietrocola F, Serrano M. Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity. Cancer Discov. Epub 2022 Oct 27.
- Palomero J, Panisello C, Lozano-Rabella M, Tirtakasuma R, Díaz-Gómez J, Grases D, Pasamar H, Arregui L, Dorca Duch E, Guerra Fernández E, Vivancos A, de Andrea CE, Melero I, Ponce J, Vidal A, Piulats JM, Matias-Guiu X, Gros A. Biomarkers of tumor-reactive CD4+ and CD8+ TILs associate with improved prognosis in endometrial cancer. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005443. doi: 10.1136/jitc-2022-005443. PMID: 36581331; PMCID: PMC9806064.
- Levy PL, Gros A. Fast track to personalized TCR T cell therapies. Cancer Cell. 2022 May 9;40(5):447-449.
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- Grantor: Fundación BBVA. Alena Gros is a member of the BBVA Foundation’s Immunotherapy & Immunology Program (CAIMI) at VHIO.
- Grantor: La Marató de TV3. Title: Personalized Immunotherapy for Endometrial Cancer.
- Grantor: La Caixa Health Research. Title: Development of enabling technologies for T-cell immunotherapy of solid tumors.
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