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Grupo de Células Madre y Cáncer

VHIO Stem Cells & Cancer Group

Persistencia tumoral como diana terapéutica (Colíder: Isabel Puig)

Estudiamos la biología de las células tumorales de proliferación lenta y de las células persistentes tolerantes a los fármacos (DTP, por sus siglas en inglés), consideradas el origen de la quimiorresistencia, la enfermedad mínima residual y la recaída tumoral. Nuestro trabajo permitió identificar una red epigenética clave que regula el fenotipo de proliferación lenta de células tumorales preexistentes, caracterizadas por una menor proliferación y una mayor capacidad para sobrevivir a los tratamientos contra el cáncer (Puig et al., J Clin Invest, 2018).

La caracterización de esta red permitió identificar TET2 como una diana terapéutica implicada en el mantenimiento de la resistencia no genética asociada a la proliferación lenta y desarrollar moduladores alostéricos de esta enzima para el tratamiento de cánceres refractarios. Estos descubrimientos generaron propiedad intelectual que fue transferida al sector biotecnológico y que, finalmente, dio lugar a la creación de ONIRIA Therapeutics, una empresa derivada del VHIO centrada en el desarrollo de terapias innovadoras dirigidas contra mecanismos de resistencia no genética (https://www.oniriatherapeutics.com/).

El éxito de esta estrategia traslacional ha consolidado nuestro sistema experimental como una plataforma de descubrimiento de nuevas oportunidades terapéuticas. Actualmente, utilizamos esta plataforma para identificar y validar nuevas vulnerabilidades asociadas a la resistencia no genética, con el objetivo final de desarrollar tratamientos más eficaces para los tumores refractarios a las terapias.

El cáncer y el sistema inmunitario

TET2, envejecimiento inmunitario y hematopoyesis clonal

A partir de nuestra identificación de TET2 como un regulador epigenético susceptible de ser modulado farmacológicamente, esta línea de investigación estudia su papel en la homeostasis inmunitaria, la inflamación y las enfermedades asociadas al envejecimiento. Más allá de su función en las células tumorales, TET2 es un regulador clave de la hidroximetilación del ADN en las células hematopoyéticas e inmunitarias, donde controla la diferenciación mieloide, las respuestas inflamatorias y la activación de las células inmunitarias.

La disminución de la actividad de TET2 está estrechamente relacionada con la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, por sus siglas en inglés), una afección frecuente asociada a la edad que se caracteriza por la expansión de clones hematopoyéticos mutados, los cuales favorecen la inflamación crónica y aumentan el riesgo de cáncer, enfermedades cardiovasculares, neoplasias hematológicas y otros trastornos relacionados con el envejecimiento.

La función de TET2 también es fundamental para la actividad antitumoral de distintas poblaciones de células inmunitarias. En este contexto, estamos evaluando si la activación farmacológica de TET2 mediante una pequeña molécula agonista puede restablecer la homeostasis epigenética y revertir los programas inflamatorios disfuncionales asociados al envejecimiento, la CHIP y el cáncer. Estos complejos estudios se desarrollan mediante colaboraciones estratégicas con investigadores de referencia nacionales e internacionales del CNIO, el CNIC, el IJC, la UCLA y el Instituto de Inmunología de La Jolla. Los estudios se centran en comprender cómo influye la activación de TET2 en la función de las células mieloides, la inflamación mediada por macrófagos y la competencia inmunitaria, al tiempo que exploran su posible repercusión en la inflamación asociada al cáncer y en las respuestas inmunitarias antitumorales.

Nuestro objetivo a largo plazo es determinar si los agonistas de TET2 pueden desarrollarse como una nueva estrategia terapéutica para modular la disfunción inmunitaria en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y mejorar potencialmente la vigilancia inmunitaria frente al cáncer.

Inmuno-oncología. Proyecto de inmunoterapia con células TCR-T en colaboración con AstraZeneca (Colíder: Jordi Martínez-Quintanilla)

Nuestro objetivo es evaluar terapias con células TCR-T mediante modelos preclínicos derivados de pacientes. Para ello, estamos recogiendo muestras tumorales de cáncer colorrectal (CCR) y secuenciando el repertorio de receptores de células T (TCR) de los linfocitos infiltrantes del tumor. A continuación, caracterizamos los TCR identificados y optimizamos ensayos funcionales para evaluar la reactividad de las células T modificadas con TCR en modelos preclínicos autólogos de CCR desarrollados en nuestro laboratorio, incluidos organoides derivados de pacientes (PDO) y xenoinjertos derivados de pacientes (PDX).

Resistencia a las terapias dirigidas

Investigamos los mecanismos que permiten que las células tumorales se adapten y persistan durante el tratamiento con terapias dirigidas en el cáncer colorrectal, con especial atención a las vías de señalización impulsadas por los oncogenes KRAS y BRAF. Nuestro objetivo es comprender cómo sobreviven las células tumorales a la inhibición de estas vías y cómo terminan originando una enfermedad resistente.

Nuestros estudios recientes han demostrado que la resistencia a los inhibidores de BRAF mutado no está impulsada únicamente por mecanismos intrínsecos de las células tumorales, sino también por una amplia remodelación del microambiente tumoral inducida por el tratamiento. Este proceso incluye la diferenciación mucinosa de las células tumorales, la reorganización de la matriz extracelular y el reclutamiento de fibroblastos activados, células inmunitarias y vasos sanguíneos, que en conjunto crean un nicho favorable para la persistencia tumoral y la evasión terapéutica.

Mediante modelos derivados de pacientes y muestras clínicas, investigamos cómo las interacciones entre las células tumorales y su microambiente contribuyen a la persistencia frente a los tratamientos inhibidores de BRAF o KRAS. Asimismo, identificamos combinaciones terapéuticas racionales destinadas a retrasar o prevenir la aparición de resistencias. Algunos de nuestros principales descubrimientos en estos ámbitos se están evaluando actualmente en ensayos clínicos académicos, en colaboración con oncólogos expertos del VHIO en cáncer colorrectal metastásico refractario.

Modelos preclínicos avanzados de cáncer (Colíder: Jordi Martínez-Quintanilla)

Estamos ampliando nuestra colección de modelos preclínicos derivados de pacientes, desarrollados a partir de cáncer colorrectal y pseudomixoma peritoneal. Esta colección incluye organoides derivados de pacientes (PDO), xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y organoides derivados de PDX (PDXO), que utilizamos para evaluar la eficacia de los fármacos, los mecanismos de resistencia y el potencial metastásico mediante técnicas de inyección ortotópica y de imagen en vivo —tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada y ecografía— (Puig et al., Clin Cancer Res, 2013; Martínez-Quintanilla et al., Clin Cancer Res, 2024).

Nuestra colección de modelos de CCR incluye más de 400 casos, la mayoría de ellos caracterizados molecularmente mediante secuenciación del exoma completo (WES) y secuenciación de ARN (RNA-seq), y anotados con información clínica de gran valor. Esta colección reproduce la heterogeneidad de la población con CCR y constituye la base de numerosos proyectos traslacionales internos y colaboraciones estratégicas con consorcios europeos y la industria farmacéutica.

Respuesta a tratamientos dirigidos (Colíder: Jordi Martínez-Quintanilla)

Colaboramos con profesionales de la oncología y socios de la industria farmacéutica para identificar los mecanismos moleculares que determinan la sensibilidad o la resistencia a fármacos que bloquean vías de señalización como Wnt/beta-catenina, Notch, PI3K/AKT, EGFR/LGR5, BRAF/MEK/ERK, CDK o Hippo (Tenbaum et al., Nat Med, 2012; Puig et al., Clin Cancer Res, 2013; Arqués et al., Clin Cancer Res, 2016; Capdevila et al., Clin Cancer Res, 2020; Lehal et al., Proc Natl Acad Sci, 2020; Harmstron et al., Cancer Res, 2021; Herpers et al., Nat Cancer, 2022; Renner et al., Mol Cancer Ther, 2026), o KRAS (Martínez-Quintanilla et al., Clin Cancer Res, 2024; Centonze et al., Cancer Discov, 2026).

A partir de nuestros hallazgos, estamos definiendo el perfil molecular de los tumores asociado a la sensibilidad a cada fármaco, con el fin de seleccionar de forma precisa a los pacientes para su inclusión en ensayos clínicos. Asimismo, nuestros resultados orientan el diseño de combinaciones racionales de fármacos para tratar a pacientes con enfermedad refractaria en el marco de ensayos clínicos académicos.

Línea de investigación liderada por Isabel Puig

Células persistentes tolerantes a los fármacos en la quimioterapia

Partiendo de nuestros estudios previos sobre células tumorales de proliferación lenta, esta línea de investigación estudia las bases moleculares de la persistencia inducida por la quimioterapia en el cáncer colorrectal. Basándonos en la hipótesis de que las células tumorales preexistentes de proliferación lenta y las células persistentes tolerantes a los fármacos (DTP) inducidas por el tratamiento activan programas comunes de supervivencia y detención de la proliferación en respuesta a distintas señales de estrés, identificamos DPPA3 como un regulador central de la persistencia tumoral y un vínculo molecular entre ambos estados celulares (Cuesta-Borràs et al., Cell Rep, 2023).

Dada la relevancia clínica de DPPA3, cuya sobreexpresión en tumores colorrectales se asocia a un mayor riesgo de recaída después de la quimioterapia, investigamos cómo esta proteína favorece la adaptación al estrés terapéutico y la persistencia tumoral. Para ello, combinamos proteómica cuantitativa, interactómica y cribados funcionales de todo el genoma mediante CRISPR-Cas9, con el fin de definir las redes moleculares reguladas por DPPA3 e identificar vulnerabilidades terapéuticas que puedan aprovecharse para prevenir la resistencia al tratamiento.


Figura. La quimioterapia induce una respuesta a la hipoxia al aumentar los niveles de DPPA3 en las células tumorales, lo que a su vez favorece un estado quimiorresistente caracterizado por un retraso de la proliferación. Hemos identificado DPPA3 como un nodo epigenético molecular que conecta la respuesta a la hipoxia con la adquisición de una capacidad de proliferación lenta que favorece la persistencia de las células tumorales.
Línea de investigación liderada por Jordi Martínez-Quintanilla

Avances en oncología de precisión y terapias sistémicas dirigidas en el pseudomixoma peritoneal

Hemos creado la mayor colección mundial de modelos preclínicos derivados de muestras tumorales de pacientes con pseudomixoma peritoneal (PMP). Aprovechando este recurso único, evaluamos la eficacia terapéutica y los mecanismos de acción de tratamientos dirigidos, incluidos los inhibidores de KRAS y BRAF, al tiempo que investigamos los mecanismos moleculares que determinan la respuesta al tratamiento y la resistencia a los fármacos (Martínez-Quintanilla et al., Clin Cancer Res, 2024). Asimismo, estamos identificando y validando nuevas combinaciones terapéuticas para mejorar la eficacia de los tratamientos y superar las resistencias.

Además, hemos demostrado que el análisis de biopsias de mucina intraabdominal puede utilizarse en la práctica clínica para identificar alteraciones moleculares accionables en pacientes con PMP, lo que permite seleccionar terapias dirigidas personalizadas.

En conjunto, nuestro trabajo sienta las bases para la implementación y evaluación clínica de terapias dirigidas en pacientes con PMP.


Figura. El esquema muestra la generación de una colección única de modelos preclínicos derivados de muestras tumorales de PMP. La caracterización genómica de estos modelos permitió identificar dianas accionables y susceptibles de intervención farmacológica, que posteriormente fueron validadas in vitro e in vivo.

En el ámbito clínico, el análisis mediante PCR digital en gotas (ddPCR) de biopsias de mucina intraabdominal de pacientes con PMP podría utilizarse como herramienta diagnóstica para detectar estas mutaciones accionables y seleccionar terapias sistémicas dirigidas, individualizadas y adaptadas al perfil molecular de cada paciente.

Consorcios europeos

Nuestro trabajo está integrado en destacados consorcios europeos, como CRC-STARS, EuroPDX, PERSIST-SEQ, CRCelerate y PMP Accelerate, a través de los cuales contribuimos al avance de los estudios sobre la resistencia al cáncer y los modelos preclínicos.

Hector palmer VHIO
Héctor G. Palmer
Jefe de grupo
Isabel Puig VHIO
Isabel Puig Borreil
Investigadora sénior
JORDI MARTINEZ-QUINTANILLA VHIO
Jordi Martínez-Quintanilla
Investigador sénior
  • Comprender los mecanismos moleculares que regulan las células tumorales de proliferación lenta y las células persistentes tolerantes a los fármacos (DTP), con el objetivo de prevenir la resistencia al tratamiento, la enfermedad mínima residual y la recaída tumoral.
  • Desarrollar terapias epigenéticas pioneras basadas en la modulación farmacológica de TET2 y apoyar su traslación clínica a través de ONIRIA Therapeutics, spin-off del VHIO.
  • Investigar el papel de TET2 en la homeostasis inmunitaria, la hematopoyesis clonal (CHIP), el envejecimiento inmunitario y la inmunidad antitumoral, con el fin de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer y las enfermedades asociadas al envejecimiento.
  • Desarrollar y evaluar inmunoterapias con células TCR-T mediante modelos de cáncer colorrectal derivados de pacientes para mejorar la terapia celular adoptiva.
  • Definir los mecanismos moleculares y del microambiente tumoral que impulsan la resistencia a las terapias dirigidas, incluidas las dirigidas contra KRAS y BRAF, entre otras dianas, e identificar combinaciones racionales de fármacos para superar la resistencia terapéutica.
  • Investigar cómo el factor de pluripotencia DPPA3 favorece la persistencia tumoral inducida por la quimioterapia e identificar vulnerabilidades moleculares que permitan prevenir la recaída.
  • Generar y caracterizar modelos avanzados derivados de pacientes —PDO, PDX y PDXO— a partir de cáncer colorrectal y pseudomixoma peritoneal, para apoyar la investigación traslacional en cáncer y la evaluación preclínica de fármacos.
  • Desarrollar estrategias de medicina de precisión para el pseudomixoma peritoneal mediante la integración de modelos derivados de pacientes, la caracterización genómica y la identificación de biomarcadores, con el objetivo de detectar dianas terapéuticas accionables y orientar tratamientos personalizados.

Figura: Las células tumorales inactivas quimiorresistentes (núcleos verdes) se esconden dentro de nichos hipóxicos (rojos) en carcinomas en crecimiento.

Jefe de grupo
Héctor G. Palmer
Investigadores sénior
Isabel Puig
Jordi Martínez-Quintanilla
Estudiantes postdoctorales
Belén Elguero
Alex Mur
Lorena Ramirez
Estudiante de doctorado
Peijin Jiang
Pablo Arráez
Candida Salvans Gorjón
Investigadora pre doctoral
Mariana Yáñez
Técnicos
Anna Maria Alcántara
Eva Reig
Debora Cabot
Irene Chicote
Raquel Flores
Alexia Tafalla
Jordi Vergés San Jaime
Bioinformática
Karen Gascón

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  • Bridging Preclinical Research and Clinical Application: A First-in-Class TET2 Activator for Overcoming Resistance in Colorectal Cancer. Funding entity: Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Reference: CPP2024-011292. Duration: 2025–2028. Coordinator: Oniria Therapeutics, S.L. VHIO PI: Héctor G. Palmer.

  • Uncovering Novel Rational Drug Combinations to Overcome Colorectal Cancer Persistence. Funding entity: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Reference: PI24/00538. Duration: 2025–2027. PI: Isabel Puig
  • Development and Clinical Validation of a CDx for ONR-001 Monitoring in Melanoma Patients Using Plasmonic Nanoparticles. Funding entity: Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Reference: CPP2023-010692. Duration: 2024–2027. Coordinator: Oniria Therapeutics, S.L.. VHIO PI: Héctor G. Palmer

  • Investigating Single-Cell Heterogeneity in CRC Tumours to Reveal the Molecular Circuits Responsible for Drug Resistance as Novel Targets to Fight Disease Persistence. Funding entity: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Duration: 2024–2026. PI: Héctor G. Palmer
  • Development of TET2-Activating Drugs for the Treatment of Melanoma. Funding entity: Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia e Innovación. Reference: CPP2022-009781. Duration: 2023–2026. Coordinator: Oniria Therapeutics, S.L.. Other partner: Fundació Hospital Universitari Vall d’Hebron – Institut de Recerca. VHIO PI: Héctor G. Palmer

  • Drug-Loaded Nanobots for Transmucosal Delivery to Mucinous Tumours (MucOncoBots). Funding entity: European Research Council (ERC). Current duration: 2023–2025. Coordinator and Principal Investigator: Samuel Sánchez. VHIO scientific co-leads: Jordi Martínez-Quintanilla and Héctor G. Palmer.
  • Exploring the Feasibility of Predictive and Pharmacodynamic Biomarkers of Immunotherapy in Solid Tumors (Immune4ALL). Funding entity: CIBERONC. Duration: 2022–2025. VHIO PI: Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Enrique de Álava.
  • PERSIST-SEQ: Building a Reproducible Single-Cell Experimental Workflow to Capture Tumour Drug Persistence. Current funding Innovative Medicines Initiative (IMI), pharmaceutical industry and European Union, under Horizon 2020-JTI-IMI2-2020-20-two-stage. Duration: 2021–2024. VHIO PI: Héctor G. Palmer.
  • Patient-Derived Organoids 2.0: Recapitulating the Stromal and Immune Microenvironment in Annotated Organoid Platforms to Advance Personalized Cancer Treatment. Funding entity: CIBERONC. Duration: 2021–2024. VHIO scientific co-leads: Jordi Martínez-Quintanilla and Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Patricia Pérez.
  • Targeting Dormant Tumor Cells as a New Strategy to Fight Cancer. Funding entity: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Reference: PI20/00897. Duration: 2021–2023. PI: Héctor G. Palmer.
  • Dormancy and Autophagy: Decoding the Molecular Mechanism That Mediates Cancer Drug Resistance. Reference: IDEAS20033PUIG. Funding entity: Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (FCAECC). Duration: 2020–2022. PI: Isabel Puig.
  • First-in-Class Small-Molecule Activators of TET2 for the Treatment of Cancer. Funding entity: Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Duration: 2020–2021. PI: Isabel Puig and Coordinator: Héctor G. Palmer.
  • Tumor Microenvironment-Derived Factors in Localized Colon Cancer: Clinical Impact and Therapeutic Implications. Funding entity: Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Duration: 2020–2024. VHIO scientific co-leads: Jordi Martínez-Quintanilla and Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Andrés Cervantes
  • ONIRIA: Mastering Cell Dormancy to Fight Cancer. Funding entity: AGAUR – Innovadors 2019. Duration: 2020–2022. PI: Héctor G. Palmer

This project was co-funded by the European Regional Development Fund. Its objective was to maximize the value of the drug candidates, secure funding for their preclinical development and identify additional therapeutic indications.

  • CaixaImpulse Validate: A Novel Approach to Enhance the Therapeutic Efficacy of CAR Cells. Funding entity: Fundación Bancaria Caixa d’Estalvis i Pensions de Barcelona. Duration: 2020–2021. VHIO Scientific Leader: Isabel Puig and Project Leader: Carlos Galdeano.
  • Accelerator Award: Pseudomyxoma Peritonei—Building a European Multicentric Cohort to Accelerate New Therapeutic Perspectives. Funding entities: Cancer Research UK (CRUK), Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) and Italian Association for Cancer Research (AIRC). Proposed duration: 2020–2025. VHIO scientific co-leads: Jordi Martínez-Quintanilla and Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Marcello Deraco.
  • Accelerator Award: ACRCelerate—Colorectal Cancer Stratified Medicine Network. Funding entities: Cancer Research UK (CRUK), Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) and Italian Association for Cancer Research (AIRC). Duration: 2018–2021. VHIO PI: Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Owen Sansom.
  • EDIReX: EurOPDX Distributed Infrastructure for Research on Patient-Derived Cancer Xenografts. Current numbering: 18. Funding entity: European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Programme. Reference: 731105. Duration: 2018–2021. VHIO PI: Héctor G. Palmer. Consortium Coordinator: Enzo Medico.

Hemos participado en el diseño del ensayo clínico académico BRAVE que empezará a reclutar pacientes con cáncer colorrectal con mutación de BRAF I 2024.

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