Grupo de envejecimiento y cáncer

INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

Estudiamos cómo los cuellos de botella metabólicos asociados al envejecimiento generan microambientes permisivos para el cáncer y cómo podemos reprogramarlos.

Nuestro trabajo se centra en dos contextos: el envejecimiento fisiológico y el envejecimiento acelerado por los tratamientos en supervivientes de cáncer. En ambos casos, los tejidos experimentan alteraciones metabólicas persistentes que redistribuyen y limitan metabolitos esenciales, modificando la aptitud celular y favoreciendo potencialmente la aparición y la recidiva del cáncer.

Un ejemplo destacado de estos cuellos de botella es la redistribución del hierro durante el envejecimiento, que ilustra cómo puede alterarse la disponibilidad de recursos en los tejidos. De forma más amplia, investigamos cómo surgen, a escala local o sistémica, las restricciones metabólicas asociadas al envejecimiento y cómo modifican la permisividad al cáncer.

Para abordar estas cuestiones, integramos el análisis de muestras de pacientes, en estrecha colaboración con profesionales clínicos; modelos murinos de envejecimiento y supervivencia al cáncer; sistemas celulares y de organoides in vitro; y el análisis bioinformático de grandes cohortes humanas. Mediante estas plataformas, estudiamos cómo aparecen los cuellos de botella metabólicos, si son intrínsecos a los tejidos o vienen impuestos a escala sistémica, y cómo influyen en el riesgo de desarrollar cáncer, especialmente en el colon y la médula ósea.

Nuestro objetivo a largo plazo es identificar y aliviar terapéuticamente los cuellos de botella metabólicos asociados al envejecimiento para restaurar la resiliencia de los tejidos y reducir el riesgo de cáncer.

Figura: Tinción de hierro intensificada con DAB en tejido tumoral y tejido adyacente de un paciente con cáncer colorrectal.

Mate Maus

Jefe de grupo

Biosketch

Líneas de investigación

Identificar los cuellos de botella metabólicos asociados al envejecimiento en distintos tejidos

Nuestro objetivo es identificar sistemáticamente los cuellos de botella metabólicos que aparecen durante el envejecimiento fisiológico y el envejecimiento acelerado por los tratamientos en supervivientes de cáncer. Mediante la integración de muestras de pacientes, modelos in vivo y análisis de grandes cohortes, determinaremos dónde y cómo surgen las limitaciones de recursos, ya sea a escala local o sistémica, y cómo difieren entre tejidos como el colon y la médula ósea.

Definir cómo los cuellos de botella metabólicos modifican la aptitud celular y la inmunidad antitumoral

Buscamos comprender cómo las restricciones metabólicas inducidas por el envejecimiento alteran la competencia celular, las trayectorias de diferenciación y la vigilancia inmunitaria. Nuestro objetivo es descubrir los factores que hacen que los tejidos sean permisivos para el cáncer y distinguir las adaptaciones transitorias de las alteraciones persistentes que mantienen el riesgo.

Desarrollar herramientas diagnósticas e intervenciones para aliviar las restricciones metabólicas asociadas al envejecimiento

A partir de los conocimientos mecanísticos obtenidos, nuestro objetivo es convertir los cuellos de botella identificados en biomarcadores de un envejecimiento permisivo para el cáncer y en estrategias terapéuticas que restauren la resiliencia de los tejidos. A largo plazo, aspiramos a facilitar la estratificación del riesgo y la reprogramación metabólica dirigida para reducir la incidencia y la recidiva del cáncer en las poblaciones de edad avanzada y en supervivientes de cáncer.

Equipo

Jefe de grupo

Mate Maus

Estudiante de doctorado

Francesca Cogo

Marc Guasch

Ning Huang

Jie Yang

Investigadora Postdoctoral Médica

Adelina Silvana Gheorghe

Publicaciones

“My Bibliography” at the NCBI

Amengual J, Alay A, Vaquero J, Gonzalez-Sanchez E, Bertran E, Sánchez A, Herrera B, Meyer K, Maus M, Serrano M, Martínez-Chantar ML, Fabregat I. Iron chelation as a new therapeutic approach to prevent senescence and liver fibrosis progression. Cell Death Dis. 2024 Sep 17;15(9):680. doi: 10.1038/s41419-024-07063-0.
López-Polo V, Maus M, Zacharioudakis E, Lafarga M, Attolini CS, Marques FDM, Kovatcheva M, Gavathiotis E, Serrano M. Release of mitochondrial dsRNA into the cytosol is a key driver of the inflammatory phenotype of senescent cells. Nat Commun. 2024 Aug 27;15(1):7378. doi: 10.1038/s41467-024-51363-0.
Maus M, López-Polo V, Mateo L, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Sola A, Lopez-Martinez C, López-Alonso I, Guasch-Piqueras M, Hernandez-Gonzalez F, Chaib S, Rovira M, Sanchez M, Faner R, Agusti A, Diéguez-Hurtado R, Ortega S, Manonelles A, Engelhardt S, Monteiro F, Stephan-Otto Attolini C, Prats N, Albaiceta G, Cruzado JM, Serrano M. Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nat Metab. 2023 Dec;5(12):2111-2130.
Maus M, López-Polo V, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Manonelles A, Sola A, López Martínez C, López-Alonso I, Hernández-Gonzales F, Chaib S, Rovira M, Sánchez M, Faner R, Agusti A, Prats N, Albaiceta G, Cruzado JM, Serrano M. Iron accumulation drives fibrosis, senescence, and the senescence-associated secretory phenotype. bioRxiv 2022 https://doi.org/10.1101/2022.07.29.501953
Rovira M, […], Maus M, […], Serrano M. (2022) The lysosomal proteome of senescent cells contributes to the senescence secretome. Aging Cell. 2022 Oct;21(10):e13707
Maus M, Serrano M. A novel redox cycle diverts cells from oncogene-induced senescence into cancer. Mol Cell. 16 sept. 2021;81(18):3672-3674.
Kahlfuss S, Kaufmann U, Concepción AR, Noyer L, Raphael D, Vaeth M, Yang J, Pancholi P, Maus M, Muller J, Kozhaya L, Khodadadi-Jamayran A, Sun Z, Shaw P, Unutmaz D, Stathopulos PB, Feist C, Cameron SB, Turvey SE, Feske S. STIM1-mediated calcium influx controls antifungal immunity and the metabolic function of non-pathogenic Th17 cells. EMBO Mol Med. 7 ago. 2020;12(8):e11592.
Saint Fleur-Lominy S* y Maus M*, Vaeth M, Lange I, Zee I, Suh D, Liu C, Wu X, Tikhonova A, Aifantis I, Feske S. STIM1 and STIM2 Mediate Cancer-Induced Inflammation in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cell Rep. 11 sept. 2018;24(11):3045-3060.e5. (*contribución por igual)
Vaeth M* y Maus M*, Klein-Hessling S, Freinkman E, Yang J, Eckstein M, Cameron S, Turvey SE, Serfling E, Berberich-Siebelt F, Possemato R, Feske S. Store-Operated Ca2+ Entry Controls Clonal Expansion of T Cells through Metabolic Reprogramming. Immunity. 17 oct. 2017;47(4):664-679.e6. (*contribución por igual)
Maus M, Cuk M, Patel B, Lian J, Ouimet M, Kaufmann U, Yang J, Horvath R, Hornig-Do HT, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Moore KJ, Cuervo AM, Feske S. Store-Operated Ca2+ Entry Controls Induction of Lipolysis and the Transcriptional Reprogramming to Lipid Metabolism. Cell Metab. 7 mar. 2017;25(3):698-712.
Vaeth M, Zee I, Concepcion AR, Maus M, Shaw P, Portal-Celhay C, Zahra A, Kozhaya L, Weidinger C, Philips J, Unutmaz D, Feske S. Ca2+ Signaling but Not Store-Operated Ca2+ Entry Is Required for the Function of Macrophages and Dendritic Cells. J Immunol. 1 ago. 2015;195(3):1202-17.
Maus M, Jairaman A, Stathopulos PB, Muik M, Fahrner M, Weidinger C, Benson M, Fuchs S, Ehl S, Romanin C, Ikura M, Prakriya M, Feske S. Missense mutation in immunodeficient patients shows the multifunctional roles of coiled-coil domain 3 (CC3) in STIM1 activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 12 may. 2015;112(19):6206-11.
Maus M, Medgyesi D, Kiss E, Schneider AE, Enyedi A, Szilágyi N, Matkó J, Sármay G. B cell receptor-induced Ca2+ mobilization mediates F-actin rearrangements and is indispensable for adhesion and spreading of B lymphocytes. J Leukoc Biol. 2013;93(4):537-47.
Maus M, Medgyesi D, Kövesdi D, Csuka D, Koncz G, Sármay G. Grb2 associated binder 2 couples B-cell receptor to cell survival. Cell Signal. Feb 2009;21(2):220-7.
Sármay G, Angyal A, Kertész A, Maus M, Medgyesi D. The multiple function of Grb2 associated binder (Gab) adaptor/scaffolding protein in immune cell signaling. Immunol Lett. 15 abr. 2006;104(1-2):76-82.

Proyectos

This group is supported by the ”la Caixa” Foundation – CaixaResearch.
Ayudas para contratos Ramón y Cajal (RYC) (REF: RYC2020-030652-I).
José Baselga Innovative Disruption Program (Astra Zeneca Foundation; REF: 10050754).
Generacion de Conocimiento (Spanish Ministry of Science; REF: PID2022-142205OB-I00).
La Caixa Hub Innovation Award.
XXVIII Fundacion FERO grant; (FERO Foundation; REF: BFERO2024.03)
Title: Understanding and translating the connection between age-associated iron dyshomeostasis and myeloproliferative neoplasms in the elderly (MYELOIRONAGE). Entidad Financiadora: Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia e Innovación. Referencia: PID2022-142205OB-I00. Periodo de Ejecución: 01/09/2023 – 31/08/2027. PI: Mate Maus.