Los ensayos de fase I tienen una gran trascendencia. Suponen un importante paso, al trasladar desde la investigación preclínica nuevos fármacos y tratamientos que empiezan a utilizarse con pacientes, y son utilizados tanto para asegurarse de la seguridad como para establecer las dosis adecuadas para próximos ensayos. Sin embargo, la evolución de los últimos años, con el gran desarrollo de las terapias dirigidas y la inmunoterapia, ha motivado que sea necesario revisar y proponer nuevos protocolos para su realización.
Con este objetivo, acaba de ser publicada en la revista Annals of Oncology una nueva guía en cuya redacción han participado los principales investigadores de nuevos fármacos del mundo, entre ellos la Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), en la que se pone especial énfasis en la necesidad de desarrollar un nuevo concepto de dosis recomendada que se aleja del paradigma de la dosis máxima tolerada.
“Durante más de siete décadas, la dosificación de las terapias contra el cáncer se ha guiado por paradigmas utilizados para el desarrollo de los primeros fármacos citotóxicos en el contexto de neoplasias malignas hematológicas agresivas, en los que había una relación clara entre la dosis y la eficacia, la ventana terapéutica era relativamente pequeña y era apropiado errar por el lado de las dosis más altas dado que los pacientes tenían a menudo una enfermedad quimiosensible que progresaba rápidamente”, explica la propia Dra. Garralda.
Sin embargo, este panorama se ha visto sustancialmente modificado en los últimos años. En la actualidad muy pocas terapias nuevas contra el cáncer en desarrollo son agentes citotóxicos y ha quedado claro que la suposición de que la dosis óptima para una terapia dirigida o para un anticuerpo monoclonal no es necesariamente la dosis máxima tolerada. “Además, la dosificación basada en esta dosis máxima tolerada a menudo da como resultado una morbilidad innecesaria y, lo que es más preocupante, una toxicidad que incluso puede ser fatal. A todo esto se añade que, para algunas terapias basadas en proteínas, como los anticuerpos monoclonales, es posible que en los ensayos de fase 1 nunca llegue a alcanzarse la dosis máxima tolerada”, continúa la directora de la UITM-CaixaResearch.
Por todo esto, la práctica actual de definir una única dosis máxima tolerada basada únicamente en la toxicidad de los ensayos de expansión de dosis de fase 1, especialmente aquellos en los que se prueban terapias dirigidas e inmunoterapia, ya no es apropiado y sería más conveniente definir varias dosis o un rango de dosis, para poder usar en posteriores ensayos de fase 2 y 3. “Esta dosificación no optimizada puede dar como resultado una morbilidad inaceptable, que se puede traducir en retrasos en la aprobación de nuevas terapias necesarias, la necesidad de tener que repetir ciertos ensayos o incluso abandonar el desarrollo de nuevos fármacos potencialmente eficaces”, sigue explicando la Dra. Garralda, quien añade que todo esto hace necesario que se hagan modificaciones en la estrategia actual para la definición de una dosis adecuada. Resultado de todo esto son las recomendaciones que ahora se han publicado en Annals of Oncology.
Referencia:
Araujo, A. Greystoke, S. Bates A. Bayle, E. Calvo, L. Castelo-Branco, J. de Bono, A. Drilon, E. Garralda, P. Ivy, I. Melero, G. Pentheroudakis, J. Petrie, R. Plummer, S. Ponce, S. Postel- Vinay, L. Siu, A. Spreafico, A. Stathis, N. Steeghs, C. Yap, T.A. Yap, M. Ratain, L. Seymour. “Oncology Phase I Trial Design and Conduct: Time for a Change MDICT Guidelines 2022”. Annals of Oncology. Published:September 28, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.09.158
