La revista Nature Communications ha publicado los nuevos resultados del estudio SOLTI-1805 TOT-HER3, el primer estudio que describe la biología del tumor asociada a la actividad del fármaco patritumab deruxtecan, un anticuerpo conjugado a quimioterapia, en pacientes con cáncer de mama temprano
El estudio demuestra por primera vez que la baja expresión de HER2, junto a información obtenida de firmas genéticas complejas se correlacionan con una mayor actividad de patritumab deruxtecan. Así, la integración de datos biológicos se erige como un predictor potente para determinar si el fármaco será más o menos efectivo en cada paciente
Los anticuerpos conjugados a quimioterapia están revolucionando el tratamiento del cáncer; no obstante, la actividad de estos fármacos es variable, y existe la necesidad de encontrar biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes que obtendrán el máximo beneficio
La revista científica NATURE Communications, una de las más influyentes en el mundo de la investigación, publica los nuevos resultados del estudio SOLTI-1805 TOT-HER3. Se trata del primer estudio que consigue describir la actividad biológica asociada a un fármaco de la familia de los anticuerpos conjugados, patritumab deruxtecan (dirigido contra el receptor HER3), en pacientes con cáncer de mama hormonal localizado (HR+/HER2-), así como en pacientes con tumores triple negativos, que no han recibido tratamiento previo. TOT-HER3 ha demostrado que, en los tumores con una expresión baja del gen ERBB2, que contiene la información sobre el receptor HER2, se observa una mayor actividad del fármaco. Estos hallazgos se han medido utilizando técnicas de alta complejidad y en tres puntos clave dentro de las células: en el ADN, el ARN y en las proteínas, para corroborar su validez. Gracias a esta información se podrán seleccionar mejor a las pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento dirigido.
Promovido por el grupo de investigación académica en cáncer SOLTI, el estudio ha permitido caracterizar molecularmente los tumores de 97 pacientes y ver cuáles son las características biológicas en dos momentos: antes de empezar el tratamiento y tras finalizarlo. Este formato de estudio, llamado estudio ventana, permite identificar biomarcadores que luego se utilizan para predecir quién se beneficia más o menos de un fármaco. Con ello, se ha concluido que los niveles de ERBB2 (el gen que se asocia a HER2) son un buen indicador de respuesta a este anticuerpo conjugado (patritumab deruxtecan), lo cual es especialmente interesante. Además, se ha visto que biomarcadores de quimio sensibilidad también estaban asociados a la respuesta a este fármaco. En los últimos tiempos, los anticuerpos conjugados (ADCs por sus siglas en inglés), han revolucionado el tratamiento de distintos tipos de cáncer por su alta efectividad, no obstante algunos estudios apuntan a que la gran actividad de algunos ADCs no se explica únicamente teniendo en cuenta los receptores-diana a los que se dirigen. Por esta razón actualmente existe una gran necesidad médica que pasa por estudiar mejor la biología de estos tumores para determinar en qué pacientes es más efectivo cada fármaco.
El Dr. Aleix Prat, co-investigador principal del estudio SOLTI 1805 TOT-HER3 y jefe del grupo de Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS, destaca: “Patritumab deruxtecan demostró que contabilizar los niveles del receptor HER3 en las células tumorales de la biopsia no era suficiente como termómetro de actividad del fármaco. Necesitábamos ir más allá y analizar otros parámetros biológicos, incluyendo firmas genómicas multi-parámetro, para determinar qué pacientes se beneficiaban más de este tratamiento. Contra todo pronóstico, gracias al estudio TOT-HER3, hemos identificado que hay una relación inversa entre la expresión de los receptores HER2 y el beneficio que supone este fármaco anti-HER3 para las pacientes. La hipótesis que se baraja para explicar esta actividad del fármaco es la diferente capacidad de internalización del fármaco en presencia o no de HER2. Para responder a esta cuestión, SOLTI ya tiene en marcha el estudio VALENTINE”.
Por su lado, la Dra. Fara Brasó-Maristany, co-autora del estudio e investigadora en el laboratorio dirigido por el Dr. Aleix Prat subraya acerca de la metodología utilizada en el estudio: “hemos utilizado el marcador conocido como CelTIL para determinar si había o no actividad del fármaco en este grupo de pacientes. Esta es una variable que analizamos en el laboratorio a partir de las muestras de tumor y que nos permite inferir el nivel de beneficio clínico de las pacientes. En este caso, medimos cómo cambiaba este marcador al inicio y al final del tratamiento para ver si patritumab deruxtecan ejercía un papel en modificar estos tumores. Vimos que a aquellas pacientes que les aportaba mayor beneficio tenían en común una baja expresión del gen ERBB2. Esto nos ayudó a concluir que medir el gen ERBB2 junto a otros genes relacionados con la quimiosensibilidad sería un buen biomarcador para predecir la actividad que tendrá el fármaco en cada paciente: concretamente, a menor expresión del gen, más eficacia demuestra el tratamiento”.
Por último, la Dra. Mafalda Oliveira, co-investigadora principal del estudio, presidenta de SOLTI y oncóloga médica del hospital Vall d’Hebron e investigadora del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO, concluye: “el estudio TOT-HER3 es un ejemplo paradigmático de cómo un fármaco que ya ha sido probado en enfermedad metastática puede probarse de forma eficiente en el contexto precoz y de cómo SOLTI ha sido capaz de articularlo para acercar esta nueva opción terapéutica a pacientes que nunca habían sido tratadas. Los estudios ventana, como este, son fundamentales para informar adecuadamente el desarrollo de un medicamento, ya que la información que se obtiene puede ser clave. El concepto TOT-HER3 podría ser aplicable a muchos otros fármacos, sobre todo en cáncer de mama, donde hay una mina de fármacos para todos los subgrupos de pacientes actualmente en ensayos para enfermedad metastática; el siguiente paso es ver si los podemos evaluar también en el contexto de la enfermedad precoz, que es donde podemos curar más y mejor”.
Un hito en la historia de los ADCs, comúnmente conocidos como caballos de Troya
Los expertos convienen que los ADCs son la quimioterapia del futuro: fármacos muy potentes que han demostrado una alta actividad en distintos tipos de cáncer. No obstante, es fundamental encontrar nuevos marcadores que actúen como predictores del beneficio de los fármacos en cada caso.
La primera presentación de resultados del estudio SOLTI-1805 TOT-HER3 demostró una alta actividad del fármaco en pacientes con expresión de esta proteína, sin embargo, se vio también que la eficacia no se medía según el nivel de expresión mayor o menor de HER3 en cada una de las pacientes. Posteriormente, demostró que una dosis inferior de patritumab deruxtecan (5,6 mg/kg frente a 6,4 mg/kg, que era la probada anteriormente) reducía la toxicidad sin comprometer la eficacia en el tratamiento del cáncer de mama HER2-negativo consiguiendo una tasa de respuesta del 32%.
Estos hallazgos llevaron a la ampliación del estudio, a fin de encontrar este “termómetro de actividad” y se ha concluido, por primera vez, que un potencial biomarcador para determinar la actividad del ADC patritumab deruxtecan es la expresión de HER2 y no de HER3. El estudio VALENTINE representará una oportunidad para validar estos resultados.
Esto demuestra que es necesario analizar la biología subyacente del tumor mediante técnicas muy sofisticadas de secuenciación genética y firmas genómicas con algoritmos complejos. El receptor que está en la superficie de la célula es la molécula contra la que se dirigen habitualmente los fármacos. No obstante, para que llegue a esta membrana exterior, pasa por un proceso por el que la información del núcleo de la célula (ADN) se traduce en ARN y este acaba convertido en una proteína que finalmente se ubica en la superficie de la célula. Por tanto, y gracias a técnicas de laboratorio, podemos ver si hay errores en estos 3 niveles. Normalmente, clínicamente solo se utiliza el nivel exterior (proteína), sin embargo, TOTHER3 ha analizado todos los niveles para ver cuál nos da información más fiable entorno a la actividad del fármaco.
Por último, el estudio ha incluido por primera vez una cohorte de pacientes con otro subtipo de cáncer de mama, el triple negativo, en el que hasta ahora no se había analizado la actividad biológica de este fármaco mediante técnicas moleculares. Los resultados de esta parte final están previstos para los próximos meses.
En el estudio TOT-HER3, promovido por SOLTI, han participado 115 pacientes de 10 hospitales españoles y se ha hecho en colaboración con la compañía farmacéutica Daiichi Sankyo.
