En pacientes con cáncer de mama receptor de estrógeno (ER en sus siglas en inglés) positivo y HER2 negativo (ER+/HER2-) la terapia habitual es el tratamiento endocrino, que modula e inhibe el ER, impulsor del crecimiento de estos tumores. Sin embargo, la gran mayoría de los tumores desarrollan resistencia a las terapias endocrinas disponibles, por lo que es necesario encontrar alternativas. Los fármacos SERD (degradadores selectivos del ER) de nueva generación, fármacos orales y potencialmente más efectivos, son un área de intensa investigación en cáncer de mama ER+/HER2-.
El estudio SERENA-2 compara la eficacia de camizestrant (una nueva molécula SERD de nueva generación desarrollada por AstraZeneca) con fulvestrant, actualmente el único fármaco SERD aprobado para tratar a estas pacientes.
Los resultados de SERENA-2 que se acaban de publicar en la revista The Lancet Oncology demuestran que, en la población global, camizestrant redujo de forma significativa el riesgo de progresión o muerte en un 42% con la dosis de y en un 33% con la dosis de 150mg, comparado con fulvestrant.
Fármaco SERD de nueva generación
Camizestrant, un fármaco degradador selectivo del receptor de estrógeno de próxima generación (ngSERD) desarrollado por la farmacéutica AstraZeneca, mejora la supervivencia libre de progresión, en comparación con fulvestrant, en pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo y HER2 negativo en el ensayo de fase II SERENA-2.
Estos resultados se acaban de publicar en la revista The Lancet Oncology en un artículo liderado por la Dra. Mafalda Oliveira, investigadora sénior del grupo de cáncer de mama del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncóloga médica del Hospital Universitari Vall d’Hebron quién ya los había presentado en la 45ª edición del Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio (SABCS) en 2022
El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en todo el mundo, el primero en mujeres, con un diagnóstico estimado de 2,3 millones de pacientes en 2022 Aproximadamente el 70 % de los tumores de cáncer de mama son ER positivo y HER2 negativo. Este tipo de cáncer se suele tratar con fármacos que inhiben la actividad del ER, que impulsa el crecimiento de estos tumores.
Las formas comunes de tratamiento incluyen moduladores selectivos de ER (SERM), que inhiben el ER en el tejido mamario; inhibidores de la aromatasa, que impiden la producción de estrógeno; y SERD, que antagonizan y desestabilizan el ER, lo que conduce a su inhibición y degradación.
La mayoría de los tumores desarrollan resistencia a las terapias endocrinas disponibles
“Sin embargo, la mayoría de los tumores eventualmente desarrollan resistencia a las terapias endocrinas disponibles y comúnmente adquieren una mutación en el gen que codifica para el ER, ESR1. Los SERD, como fulvestrant, pueden bloquear la actividad del ER en tales casos” explica la Dra. Mafalda Oliveira.
“Estos tumores con mutación en ESR1 tienen una activación constitutiva del ER y presentan un peor pronóstico, por lo que se necesitan nuevas opciones terapéuticas. En ese sentido los fármacos orales SERD de próxima generación tiene el potencial de inactivar la señalización de crecimiento, lo cual es especialmente importante en el contexto de tumores con mutaciones en ESR1”, añade la investigadora.
La Dra. Oliveira ha estado involucrada en el desarrollo de esta molécula y es la coordinadora internacional del estudio SERENA-2. “Se trata del primer ensayo de fase 2 que investiga varias dosis de un fármaco SERD de próxima generación frente a fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+ HER2˗ avanzado con recurrencia o progresión de la enfermedad después recibir tratamiento endocrino”.
Mejora significativa de la supervivencia libre de progresión del tumor
“Los resultados del estudio demuestran que globalmente y tanto en pacientes con o sin mutaciones en ESR1 camizestrant es estadística y clínicamente superior a fulvestrant en términos de aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS en sus siglas en inglés, es el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta que el tumor vuelve a crecer)” afirma la Dra. Oliveira.
En la población estudiada camizestrant redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 42% con la dosis de 75 mg y en un 33% con la dosis de 150 mg, comparado con fulvestrant. Entre los pacientes que presentaban una mutación ESR1, camizestrant mostró una reducción del 67 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con una dosis de 75 mg y una reducción del 45 % con 150 mg en comparación con los que recibieron fulvestrant. También se observó eficacia en pacientes sin una mutación ESR1 detectable, con una reducción del 22 % y del 24 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con 75 mg y 150 mg, respectivamente.
Camizestrant también demostró un mejor control de la enfermedad en pacientes con metástasis pulmonares o hepáticas, donde se mostró una reducción del 67 % y del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con dosis de 75 mg y 150 mg, respectivamente, así como en pacientes que habían recibido un tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6, en los que camizestrant mostró una reducción del 51 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con la dosis de 75 mg y un 32 % de reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con 150 mg.
Según la investigadora “los resultados de este estudio respaldan la continuación del desarrollo de camizestrant en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos”, dijo Oliveira. “Estos resultados pueden reactivar el entusiasmo por el desarrollo de SERD orales en el cáncer de mama”.
Próximos pasos
Los investigadores están dando seguimiento a estos datos con dos ensayos clínicos de fase III: uno que evalúa la eficacia de camizestrant frente a un inhibidor de la aromatasa, ambos en combinación con palbociclib, como terapia de primera línea y el otro que examina el beneficio de la anticipación y la sustitución del tratamiento con camizestrant cuando se detectan mutaciones en ESR1 en ADN tumoral circulante en sangre, durante la primera línea de tratamiento con un inhibidor de la aromatasa y un inhibidor de CDK4/6.
Referencia
Mafalda Oliveira, Denys Pominchuk, Zbigniew Nowecki, Erika Hamilton, Yaroslav Kulyaba, Timur Andabekov, Yevhen Hotko, Tamar Melkadze, Gia Nemsadze, Patrick Neven, Vladimir Vladimirov, Claudio Zamagni, Hannelore Denys, Frédéric Forget, Zsolt Horvath, Alfiya Nesterova, Maxine Ajimi, Bistra Kirova, Teresa Klinowska, Justin P O Lindemann, Delphine Lissa, Alastair Mathewson, Christopher J Morrow, Zuzana Traugottova, Ruaan van Zyl, Ekaterine Arkania. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptorpositive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; 25: 1424–39. Volume 25, Issue 11, November 2024, Pages 1424-1439
