- Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, liderados por el Dr. Joan Seoane con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, han demostrado en estudios preclínicos que un fármaco basado en un nuevo anticuerpo biespecífico, el EGFRvIII-TCB, tiene capacidad para lograr la regresión del glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente y agresivo. Se ha conseguido que una inmunoterapia genere unos resultados extraordinarios en modelos preclínicos de este tipo de tumor.
- Los anticuerpos biespecíficos ayudan a reclutar las células inmunes (células T) para que destruyan las células tumorales. Este nuevo anticuerpo está diseñado para unirse por un lado a las células tumorales que expresan una mutación del gen EGFR, variante III (EGFRvIII) que está presente en un 25% de los glioblastomas, y por otro a las células inmunes del paciente para atacar el tumor.
- La mutación EGFRvIII no se expresa en células sanas, lo que supone una diana perfecta para las terapias dirigidas, ya que estas no actuarán en células que no expresan la mutación.
- Gracias a los buenos resultados obtenidos en el laboratorio, tanto con modelos in vitro como en modelos in vivo, utilizando muestras de pacientes de glioblastoma, se ha puesto en marcha un estudio clínico fase I en pacientes con este tipo de tumor cerebral.
- Los resultados de este estudio han sido publicados en Molecular Cancer Therapeutics, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR por sus siglas en inglés).
La inmunoterapia, que ha supuesto una revolución en el abordaje del cáncer en los últimos años, no tiene la misma eficacia en todos los tumores. De hecho, actualmente solo una fracción relativamente pequeña de todos los tumores responden a los tratamientos con inmunoterapia. Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, liderados por el Dr. Joan Seoane, han desarrollado un nuevo fármaco inmunológico que ha demostrado su eficacia en el tratamiento del glioblastoma, lo que supondría una ruptura del paradigma actual en el tratamiento de esta enfermedad. La revista Molecular Cancer Therapeutics acaba de publicar los resultados del estudio preclínico de este fármaco, realizado tanto con modelos in vitro como en modelos in vivo, utilizando muestras de pacientes de glioblastoma.
“Este estudio es especialmente importante porque se ha conseguido que una inmunoterapia funcione en el tratamiento del glioblastoma. Si tenemos en cuenta que es el tumor primario de cerebro más común y agresivo, y que hay una gran necesidad de desarrollar nuevos tratamientos contra esta enfermedad, creo que los resultados de este estudio preclínico, que ahora se validarán en un ensayo clínico con pacientes, son muy relevantes”, explica el Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO y profesor ICREA, quien ha liderado toda la investigación preclínica que ahora se presenta.
Una mutación muy específica del glioblastoma, diana perfecta para el tratamiento con inmunoterapia
La inmunoterapia ha demostrado una gran eficacia en los tumores más inmunogénicos, como el melanoma y el cáncer de pulmón. Sin embargo, existen otros tumores en los que la respuesta a estas terapias no es satisfactoria. Para conseguir superar este reto, se han desarrollado anticuerpos biespecíficos (TCB por sus siglas en inglés) que ayudan a reclutar las células inmunes (células T) para que destruyan las células tumorales. Los anticuerpos biespecíficos se unen por un lado a las células de tumor y por otro a las células T para que estas últimas entren en contacto con el tumor y lo eliminen.
Para el desarrollo de estos anticuerpos es necesario poder contar con dianas específicas de las células tumorales que hagan que estos anticuerpos se unan solo a las células tumorales y no provoquen que el sistema inmunitario acabe atacando también las células sanas. La búsqueda de estas dianas está limitando el desarrollo de estas estrategias en los tumores sólidos, ya que es difícil encontrar dianas que se expresen en la superficie de las células tumorales y no estén compartidas por células sanas.
“En el caso concreto del glioblastoma existe una mutación del gen EGFR, la conocida como variante III, que es específica y concreta de este tipo de tumor y que no está compartida por ninguna célula sana. Esto la convierte en una diana ideal para el desarrollo de terapias dirigidas, aunque solo está presente en un 25% de los glioblastomas”, señala el Dr. Seoane. Teniendo en cuenta esta característica, se ha desarrollado un nuevo anticuerpo, el EGFRvIII-TCB que recluta células T hacia los tumores que expresan la mutación EGFRvIII.
El anticuerpo cuenta con tres brazos: dos de ellos están dirigidos a la mutación EGFRvIII y el otro se une a las células T. Esto incrementa notablemente su capacidad de unirse con las células tumorales y aumenta la infiltración y la activación de las células T en los glioblastomas que son positivos a la mutación. “Cuando la mutación no está presente, el anticuerpo no funciona y por tanto solo se beneficiarán los pacientes con tumores que expresan EGFRvIII. Este es, por tanto, un nuevo fármaco necesario para el desarrollo de la medicina de precisión, además de ser un tratamiento muy seguro ya que no actúa en células sanas que no expresan la mutación”, prosigue el Dr. Seoane.
Validado en la preclínica
Los buenos resultados logrados en la fase de validación preclínica de este fármaco han servido para que se ponga en marcha un ensayo clínico fase I que ya está reclutando pacientes. Este ensayo tendrá como objetivo comprobar la seguridad en pacientes, establecer cuáles son las dosis más adecuadas y empezar a conseguir datos que avalen su eficacia en personas. Dicho ensayo está dirigido por la Dra. María Vieito, investigadora de la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch del VHIO en esta misma unidad.
“La posibilidad de dirigir las células T hacia un tumor frío como es el glioblastoma es un hito muy importante. Los resultados hasta ahora son muy positivos y nos invitan a ser optimistas en relación con el ensayo clínico que está en marcha”, explica la Dra. Raffaella Iurlaro, investigadora del Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer del VHIO que dirige el Dr. Joan Seoane y primera autora del trabajo. La Dra. Iurlaro además comenta que en los estudios realizados en el laboratorio se ha podido comprobar que el nuevo anticuerpo es eficaz en modelos preclínicos, puesto que logra inducir la completa regresión del tumor.
Todo el trabajo de investigación preclínica que ha permitido determinar la utilidad de este nuevo fármaco ha sido financiado principalmente por Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, gracias a su apoyo a la investigación que realiza el Dr. Joan Seoane en el Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO). Además, este estudio también ha contado con el apoyo de la Fundación FERO y el Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) de la Fundación BBVA en el VHIO.
Referencia:
*Raffaella Iurlaro, Inja Waldhauer, Ester Planas-Rigol, Ester Bonfill-Teixidor, Alexandra Arias, Valeria G. Nicolini, Anne Freimoser-Grundschober, Isabel Cuartas, Alba Martinez-Moreno, Francisco Martinez-Ricarte, Esteban Cordero, Marta Cicuendez, Simona Casalino, Xavier Guardia, Linda Fahrni, Thomas Poeschinger, Virginie Steinhart, Marine Richard, Stefanie Briner, Joerg PJ. Mueller, Franz Osl, Johannes Sam, Sara Colombetti, Marina Bacac, Christian Klein, Estela Pineda, Luis Reyes-Figueroa, Alberto Di Somma, Josep Gonzalez, Paolo G. Nuciforo, Joan Carles, María Vieito, Josep Tabernero, Pablo Umana, Joan Seoane; A novel EGFRvIII-T cell bispecific antibody for the treatment of glioblastoma. Mol Cancer Ther 2022; https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-22-0201.
