Las primeras biopsias diagnósticas de cáncer de próstata ya pueden detectar mutaciones en los genes asociados a HRR en fases avanzadas de la enfermedad

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El cáncer de próstata metastásico es una enfermedad con una gran heterogeneidad genómica entre sus pacientes. Recientemente se ha aprobado el uso de los inhibidores de PARP en esta enfermedad y esto ha provocado cierto debate sobre la fuente óptima de material tumoral para la selección de los pacientes candidatos a este tratamiento. El desarrollo de otras terapias con dianas moleculares también plantea la duda sobre si las biopsias iniciales tienen un valor o si es necesario volver a realizarlas, así como si existe diferencia entre el tumor primario y las metástasis.

Para intentar aportar algo de luz a todas estas cuestiones, investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, han llevado a cabo un estudio retrospectivo que ha podido analizar los datos obtenidos de más de 1.300 pacientes con cáncer de próstata metastásico. Los resultados de este estudio se han publicado ahora en la revista JCO Precision Oncology.

“Hemos podido comparar las muestras de tumores primarios sin tratar con muestras de tumores después de desarrollar resistencia, ya sea a uno o a un primer y un segundo tratamiento hormonal, para poder tener un panorama completo de la evolución genómica de estos tumores a medida que la enfermedad avanza”, explica el Dr. Joaquín Mateo, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Próstata y oncólogo del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien se encargó de dirigir la investigación.

Y todo ello sabiendo que todos los pacientes habían desarrollado finalmente un tumor metastásico, que era uno de los problemas que tenían algunos estudios previos, en los que había una mezcla de pacientes con tumores localizados que no evolucionaban con otros metastásicos. “Las comparaciones previas de los estudios del panorama genómico de los tumores de próstata primarios frente a los metastásicos podrían confundirse por la inclusión de pacientes con cáncer de próstata localizado que nunca desarrollaron recurrencia. Son dos enfermedades diferentes y esto hacía difícil interpretar el impacto del tratamiento. En nuestro estudio este problema no existe”, añade el Dr. Mateo, quien apunta además que este estudio se basa en una población de pacientes tratados en la práctica clínica rutinaria y no pertenecientes a ensayos clínicos académicos, mucho más seleccionados.

Sin variaciones en las mutaciones de los genes HRR

El estudio, cuyos datos se presentan ahora, ha servido para comprobar que la frecuencia de algunas alteraciones genéticas va aumentando a medida que la enfermedad avanza, mientras que otras permanecen sin cambios. Entre estas segundas destacan las mutaciones del gen BRCA y otros relacionados con la reparación del ADN (HRR por sus siglas en inglés), que parece que no dependen de la evolución de la enfermedad.

Este hecho tiene una implicación importante en la práctica clínica. “Una duda que se planteaba con la aprobación de los inhibidores de PARP era la necesidad de realizar una nueva biopsia en la enfermedad avanzada para seleccionar los pacientes que podían beneficiarse de estos tratamientos. Gracias a nuestra investigación hemos visto que es posible utilizar una muestra antigua sin necesidad de rebiopsiar a estos pacientes”, comenta el Dr. Mateo, quien señala que, en cambio, otras alteraciones sí aparecen con el tiempo, y para el diseño de estudios de medicina de precisión sería necesario el realizar nuevas biopsias.

Otro dato que se ha podido extraer y que también tiene importantes implicaciones es que no se observaron diferencias entre las muestras primarias y las metastásicas cuando estas se tomaban al mismo tiempo. “Lo que resulta determinante es el momento en el que se toman estas biopsias y no tanto el lugar donde se toman. Esto simplifica en la práctica clínica el manejo de estos pacientes y nos ofrece más seguridad sobre los tratamientos que se seleccionan al no requerir una biopsia de todas las lesiones tumorales”, continúa explicando el Dr. Mateo.

Valor como biomarcador de gLOH

El uso de los inhibidores de PARP en pacientes de cáncer de próstata metastásico con mutaciones en los genes HRR supone un excelente ejemplo de manejo guiado molecularmente. Sin embargo, los resultados clínicos de pacientes con diferentes mutaciones del gen asociado a HRR tumoral, e incluso entre aquellos con mutaciones en el mismo gen, son heterogéneos. Por ello los especialistas han considerado que es preciso refinar los biomarcadores de la deficiencia de HRR más allá de las mutaciones genéticas individuales.

En el cáncer de ovario un biomarcador que ha demostrado una gran validez para la selección de pacientes es la fracción del genoma afectada por la pérdida de heterocigosidad o gLOH, una medida de la cantidad de genoma afectado por eventos irreversibles de pérdida de alelos, que reflejan inestabilidad genómica. “Un alto gLOH se asocia con la sensibilidad al inhibidor de PARP en el cáncer de ovario. Sin embargo, los niveles de gLOH son más bajos en general en el cáncer de próstata y esto hacía necesario realizar una evaluación independiente de este biomarcador”, explica el Dr. Mateo. Según los resultados obtenidos en el estudio, los investigadores llegaron a la conclusión de que la progresión a las terapias dirigidas a andrógenos está relacionada con el enriquecimiento en las aberraciones de varias vías genéticas, así como con la inestabilidad genómica a medida que aumentan las puntuaciones de gLOH, independientemente del estado de BRCA1/2. “Con base en estos resultados, los ensayos clínicos que evalúen inhibidores de PARP como monoterapia o en combinación deben tener en cuenta el momento de la adquisición de la biopsia y el estado mutacional de TP53 y RB1, que son las más prevalentes en etapas posteriores de la enfermedad, al analizar el valor predictivo de las puntuaciones de gLOH”, acaba señalando el Dr. Joaquín Mateo.

Referencia:

Amado J. Zurita, Ryon P. Graf, Guillermo Villacampa, Kira Raskina, Ethan Sokol, Dexter Jin, Emmanuel S. Antonarakis, Gerald Li, Richard S. P. Huang, Irene Casanova-Salas, Ana Vivancos, Joan Carles, Jeffrey S. Ross, Alexa B. Schrock, Geoffrey R. Oxnard, and Joaquin Mateo. “Genomic Biomarkers and Genome-Wide Loss-of-Heterozygosity Scores in Metastatic Prostate Cancer Following Progression on Androgen-Targeting Therapies“. JCO Precision Oncology no. 6 (2022) e2200195. Published online July 12, 2022. DOI: 10.1200/PO.22.00195