- El melanoma cutáneo es el quinto cáncer más diagnosticado y una de las causas más frecuentes de muerte en Europa. Aunque el desarrollo de nuevas terapias ha conseguido mejorar la supervivencia, todavía hay una elevada proporción de pacientes que no se benefician de ellas.
- La expresión de la molécula Omomyc en modelos in vitro e in vivo de melanoma reduce la actividad del gen MYC – involucrado en la mayoría de los cánceres humanos- cambiando el perfil de expresión génica de las células tumorales reduciendo su crecimiento y proliferación.
- Los resultados del estudio que se han publicado en la revista Genes&Development sugieren que Omomyc podría tener potencial terapéutico en pacientes de melanoma y justifican la posible inclusión de estos pacientes en futuros ensayos clínicos de esta mini-proteína desarrollada en VHIO a través de su spin-off Peptomyc que ya ha superado con éxito un ensayo fase I.
El melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es el quinto cáncer más diagnosticado en Europa y una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer. Su incidencia y las tendencias de mortalidad están aumentando. En 2020, más de 105.000 personas fueron diagnosticadas y 16.000 fallecieron a causa de esta enfermedad en países de la Unión Europea. La principal razón de la alta tasa de mortalidad asociada con el melanoma es su naturaleza altamente agresiva y metastásica.
Aunque el desarrollo de nuevas terapias ha mejorado la supervivencia de pacientes con melanoma, una alta proporción de ellos no se benefician de ellas debido a resistencias innatas o adquiridas, lo que genera una necesidad imperiosa de nuevos tratamientos.
La oncoproteína MYC está involucrada en la mayoría de los cánceres humanos
En condiciones normales MYC es un factor de transcripción que regula la activación de genes relacionados con la división de las células de forma ordenada. Sin embargo, esta actividad está desregulada en la mayoría de los cánceres humanos de forma que MYC impulsa la transcripción de genes relacionados con el crecimiento descontrolado de las células tumorales y de genes involucrados en el desarrollo de metástasis y de recidivas.
Por ese motivo MYC es un objetivo muy buscado en el tratamiento del cáncer. La molécula Omomyc, desarrollada en el VHIO a través de su spin-off Peptomyc es una mini-proteína terapéutica capaz de inhibir el gen MYC. “Se trata de la primera mini-proteína dirigida a MYC que ha superado con éxito un ensayo fase I cuyos resultados han demostrado que es capaz de inhibir la función de este oncogén de una forma segura y efectiva” explica la Dra. Laura Soucek, profesora ICREA, codirectora del Programa de Investigación Traslacional y Preclínica y jefa del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO. Soucek ha dedicado más de 20 años a la investigación de terapias dirigidas contra el gen MYC.
La desregulación de MYC en melanoma
En melanoma la desregulación de MYC que implica una sobreexpresión de la proteína, se asocia a una mayor agresividad del tumor y a varias vías de adquisición de resistencia a tratamientos. Por lo tanto, la inhibición de MYC parece prometer un impacto terapéutico importante en todos estos contextos.
En este estudio que ahora se publica en la revista Genes&Development, los investigadores han demostrado “que reducir la huella transcripcional de MYC gracias a la expresión transgénica de Omomyc, da como resultado una reducción importante del crecimiento del tumor y una anulación clara de su capacidad metastásica, independientemente de la mutación que presente el melanoma” explica el Dr. Mariano F. Zacarías-Fluck, investigador del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO y primer autor del estudio.
“Hemos visto que al inhibir MYC, dejan de transcribirse los genes relacionados con el crecimiento y la proliferación celular, y el perfil de expresión génica de las células tumorales cambia y pasa de ser agresivo a volverse similar al que presentan pacientes de melanoma con buen pronóstico” dice la investigadora Laura Soucek que ha liderado el estudio, “lo que nos lleva a evaluar el potencial terapéutico de este enfoque para tratar pacientes de melanoma”.
La modulación transcripcional inducida por Omomyc es independiente del perfil mutacional y tiene como dianas genes clave en melanoma. Genes regulados negativamente por Omomyc pertenecen a categorías relevantes a la biología del melanoma y de MYC. Esta imagen ha sido elegida por la revista Genes&Development como imagen de la portada de su próximo número en papel,
Los investigadores realizaron este estudio inicialmente in vitro en 9 líneas celulares de melanoma con distintos tipos de mutaciones. La expresión de Omomyc en las células tumorales redujo los niveles de MYC y disminuyó significativamente la proliferación de las células en todas las líneas, independientemente del perfil mutacional del tumor, y también indujo la muerte celular.
Los resultados de los modelos in vitro llevaron a los investigadores a estudiar el efecto de Omomyc en dos modelos de ratones de dos tipos de melanoma muy agresivos. “En conjunto, los resultados del estudio en modelo animal muestran que Omomyc reduce la proliferación de células de melanoma y provoca la regresión del tumor in vivo, reduce su capacidad metastásica y previene su recurrencia después de la extirpación quirúrgica del tumor primario” explica el Dr. Mariano F. Zacarías-Fluck,
“Los resultados de este estudio” explica la Dra. Soucek “sugieren que la inhibición de MYC a través de la mini-proteína terapéutica Omomyc podría tener un beneficio clínico en pacientes con melanoma, aunque esto se tendrá que evaluar en ensayos clínicos futuros”.
Referencia
Mariano F. Zacarías-Fluck*, Daniel Massó-Vallés, Fabio Giuntini, Íñigo González-Larreategui, Jastrinjan Kaur, Sílvia Casacuberta-Serra, Toni Jauset, Sandra Martínez-Martín, Génesis Martín-Fernández, Erika Serrano del Pozo, Laia Foradada, Judit Grueso, Lara Nonell, Marie-Eve Beaulieu, Jonathan R. Whitfield, Laura Soucek*. Reducing MYC’s transcriptional footprint unveils a good prognostic gene signature in melanoma. Genes Dev. 2023 Apr 6. doi: 10.1101/gad.350078.122. Online ahead of print.
