- La Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, fue la autora sénior de un trabajo en el que se presentaron los datos de un nuevo inhibidor de la mutación KRAS G12C, que tiene una actividad antitumoral prometedora en tumores sólidos avanzados muy pretratados.
- Por su parte, María Alejandra Rezqallah fue la autora de un póster en el que se analizó el impacto de los agentes epigenéticos dirigidos en pacientes de tumores de glándulas salivales recurrentes o metastásicos.
- Además, el Dr. Omar Saavedra presentó un póster en el cual se apuntaba la posibilidad de mejorar la estratificación de pacientes con VIGex, una herramienta desarrollada en VHIO, a través de la expresión del gen HLA I.
La investigación del cáncer ha permitido entender cada vez más la amplia heterogeneidad de esta enfermedad. Esto ha permitido el desarrollo de nuevas terapias y tratamientos que utilizan las características moleculares del tumor como dianas terapéuticas y que han dado lugar a un gran desarrollo de la medicina personalizada. Durante el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se ha celebrado en París del 9 al 13 de septiembre, varios han sido los trabajos que han avanzado en esta línea, en los que la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha tenido un papel destacado. Sus investigadores han participado en diferentes estudios y también tuvieron lugar charlas impartidas por la Dra. Elena Garralda, directora de la UITM-CaixaResearch, quien explicó cómo mejorar la inclusión de minorías en ensayos clínicos y también cómo manejar los cánceres de más difícil tratamiento.
Un nuevo inhibidor para KRAS G12C
Hace mucho que se sabe que las mutaciones dañinas en el gen KRAS inician el cáncer en muchos casos, pero no ha sido hasta una época más reciente que han empezado a desarrollarse tratamientos eficaces para detener la actividad que promueve el cáncer de las proteínas mutadas de KRAS. Una de las mutaciones más comunes identificadas es KRAS G12C, pero para los tumores en etapa avanzada que albergan una de estas mutaciones las opciones de tratamiento son limitadas.
Una nueva opción es GDC-6036, un inhibidor oral que bloquea la proteína generada por el gen mutado, lo que inactiva su señalización. “En múltiples modelos preclínicos se ha visto que logra una fuerte inhibición del crecimiento tumoral en una gran variedad de tipos de tumores, y es más potente y selectivo que otros inhibidores como sotorasib o adagramib”, explica la Dra. Elena Garralda, directora de la UITM-CaixaResearch, que fue la autora sénior de un ensayo clínico de fase Ia para evaluar la seguridad y la dosis más adecuada de este nuevo fármaco, cuyos resultados ha presentado en ESMO[1].
Para llevar a cabo este ensayo se contó con 14 pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos mutantes en KRAS G12C, excepto de cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer colorrectal, ya que estos se incluyeron en otro estudio. Todos estos pacientes habían recibido una media de dos tratamientos previos contra el cáncer, por lo que eran pacientes ya con pocas alternativas terapéuticas y muy pretratados. “Hemos observado que la toxicidad generada por el nuevo fármaco es limitada y que los eventos adversos son manejables, bien mediante medicación, bien modificando la dosis. Y también hemos visto una actividad antitumoral prometedora”, añade la Dra. Garralda.
En concreto se vio una tasa de respuesta objetiva del 14%. Aunque pueda parecer un dato menor, se ha de tener en cuenta las características de los pacientes que participaron en el ensayo, que hacen muy difícil lograr mejores tasas de repuesta por haber progresado ya a diversos tratamientos. “Son pacientes, además, que ahora mismo no cuentan con alternativas y este nuevo fármaco abre una nueva puerta prometedora”, añade la Dra. Garralda, quien señala como se han puesto en marcha otros estudios con GDC-6036 que buscan evaluar su utilidad en combinación con otros tratamientos como el docetaxel en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
El papel de los tratamientos epigenéticos en tumores de las glándulas salivales
La mayor parte de los tumores de glándula salival corresponden a histologías benignas, y son mucho menos frecuentes los tumores malignos, los cuales, en la actualidad, aún no cuentan con terapias convencionales aprobadas.
En los últimos años los avances en las técnicas de secuenciación han permitido estudiar y comprender este tipo de tumores y se ha podido ver que en general se trata de un cáncer con una baja carga mutacional, aunque con mutaciones recurrentes en modificadores epigenéticos, lo cual ha motivado el estudio dirigido de agentes reguladores epigenéticos en este tipo de tumor.
En ESMO se han presentado los datos de un análisis llevado a cabo por María Alejandra Rezqallah, investigadora de la UITM-CaixaResearch, en el que se ha querido estudiar cuál es el impacto de estos fármacos epigenéticos en estos pacientes[2]. “Hemos contado con un total de 17 pacientes con mutaciones epigenéticas tratados de forma dirigida con fármacos reguladores epigenéticos, una de las poblaciones más amplias tratadas con estos fármacos al ser tumores muy raros, y los hemos comparado con los resultados obtenidos en otros 34 pacientes sin mutaciones epigenéticas tratados también con este tipo de fármacos”, explica la propia Rezqallah.
Los datos obtenidos mostraron que no existen diferencias en la supervivencia general desde el diagnóstico entre los pacientes que presentan mutaciones en genes epigenéticos y los que no. “Lo que sí observamos es que los pacientes con alteraciones epigenéticas que recibieron un tratamiento dirigido con fármacos reguladores epigenéticos conseguían cierta mejoría en la supervivencia libre de progresión, pasando de los 10,2 a los 18,8”, añade María Alejandra Rezqallah, quien finaliza señalando que esto justificaría en un futuro nuevas investigaciones que analicen el impacto en la enfermedad de administrar agentes epigenéticos dirigidos emparejados con sus correspondientes alteraciones genómicas.
La combinación de expresión de HLA I y VIGex
El gran desarrollo de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de los últimos años ha motivado la necesidad de desarrollar biomarcadores precisos que sirvan para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a los tratamientos. Un consenso generalizado sobre esta cuestión ha planteado que la inflamación del tumor es en general un biomarcador adecuado. El problema radica en que, a través del análisis del ADN tumoral, no es posible realizar una medición de dicha inflamación. Pensando en cómo poder solventar esta dificultad, el equipo del laboratorio de Genómica del Cáncer, liderado por la Dra. Ana Vivancos, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), desarrolló una nueva herramienta que permite saber si un tumor está inflamado a través de una firma de expresión génica que permite medir el grado de activación de los genes implicados en la respuesta inmune o “inflamación del tumor”: VIGex.
Durante el congreso de ESMO, un póster[3] presentado por el Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-CaixaResearch, propuso explorar la posibilidad de combinar la categorización con VIGex, que clasifica las muestras tumorales como calientes, frías intermedias y frías, junto con la expresión del gen HLA I. “Lo que hemos visto es que estos niveles de expresión pueden ayudar a segregar aún más los resultados en pacientes con muestras de tumor categorizadas como intermedias frías. Si la puntuación HLA I puede agregar poder predictivo a los biomarcadores de inmunoterapia ya aprobados, merece una mayor investigación”, señaló el Dr. Omar Saavedra.
Referencias:
[1] Patel M, Lee J, De Miguel MJ, Burns T, Falcon Gonzalez A, Kim TW, Krebs MG, Prenen H, Shacham Shmueli E, Desai J, Lorusso P, Sacher A, Choi Y, Dharia N, Lin MT, Mandlekar S, Royer-Joo S, Schutzman JL, Garralda E. “Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation”. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.588
Detalles de la sesión en el Congreso 2022 de ESMO:
Mini Oral session: Developmental therapeutics
Fecha: Lunes, 12 de septiembre
Hora: 16:30 – 18:00
459MO – Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation
Presenta: Manish Patel (Nashville, United States of America)
Hora: 17:20 – 17:25
[2]Rezqallah Aron MA, Hernando-Calvo A, Galvao de Aguiar V, Saavedra Santa Gadea O, Assaf Pastrana JD, Lostes Bardaji MJ, Rojas Laimito KI, Aguilar Izquierdo S, Berché R, Tian T, Bescós C, Lorente J, Giralt J, Temprana-Salvador J, Alberola M, Dienstmann R, Felip E, Garralda E, Vieito Villar M, Braña I. “Genomic alterations in epigenetic modifiers and response to epigenetic-targeted agents (ETAs) in patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) salivary gland tumours (SGTs)”. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S295-S322. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1056
[3] O. Saavedra Santa Gadea M. Vila Casadesus O. Mirallas A.H. Calvo F.J. Ros Montana I. Baraibar Argota C. Suarez Rodriguez A. Oberoi R. Morales Barrera P. Iranzo Gomez G. Alonso I. Brana A. Cabrera Navarro E. Hernández-Illán M. Vieito Villar M.E. Elez Fernandez M. Gonzalez Rodriguez E. Felip E. Garralda A. Vivancos. 126P “The HLA I composite score and VHIO immune gene-expression signature (VIGex) as selection tools to explore the tumor microenvironment (TME) in patients (pts) treated with immunotherapy (IT)”. Annals of Oncolgy (2022) 33 (suppl_7): S595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.158
