Investigadores de VHIO descubren cómo se desarrollan distintos mecanismos de resistencia en función de las dianas empleadas en los tratamientos de inmunoterapia

Grupo Factores de Crecimiento
  • En un trabajo que ha sido publicado en la revista Cell Reports se ha visto como en los modelos resistentes a anticuerpos biespecíficos o TCB dirigidos a CEACAM5 se observa una reducción de la expresión de este antígeno, mientras que los modelos resistentes a TCB dirigidos a HER2 mantienen los niveles de esta proteína y muestran una interrupción de la señalización del interferón-gamma.
  • Aunque la respuesta intrínseca al interferón gamma y la heterogeneidad de la expresión de CEA ya se habían reportado como mecanismos de resistencia, en este estudio se ha descrito por primera vez que, dependiendo del antígeno diana al que se redirigen los linfocitos T, el mecanismo de resistencia adquirida que emerge es diferente.

La inmunoterapia, un abordaje en el que se aprovecha el propio sistema inmune del paciente, está logrando en los últimos años resultados cada vez más prometedores, aunque sigue teniendo algunas barreras que superar. Entender cuáles son los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia es una de ellas y resulta fundamental, tanto para desarrollar estrategias que ayuden a superar estas resistencias como para planificar los tratamientos.

Ahora, una investigación desarrollada en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, ha demostrado cómo estos mecanismos de resistencia del cáncer difieren en función del antígeno tumoral que es utilizado como diana para los tratamientos. “Los resultados que presentamos tienen importantes implicaciones prácticas, particularmente en el diseño de estrategias combinatorias para superar la resistencia o la baja sensibilidad a la inmunoterapia”, explica el Dr. Enrique Javier Arenas, investigador postdoctoral que ha liderado el proyecto realizado por el Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO que dirige el Dr. Joaquín Arribas, quien también es profesor ICREA, que ahora se ha publicado en la revista Cell Reports y cuyo primer autor es Alex Martínez-Sabadell.

La importancia de las dianas en la inmunoterapia

La inmunoterapia ha demostrado una gran eficacia en los tumores más inmunogénicos, como el melanoma y el cáncer de pulmón. Sin embargo, existen otros tumores en los que la respuesta a estas terapias no es tan satisfactoria. Para conseguir superar este reto se han desarrollado diferentes tratamientos. Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos, o TCB por sus siglas en inglés, que se unen por un lado a las células del tumor, y por otro a las células inmunes o células T, para que estas últimas entren en contacto con el tumor y lo eliminen. También son importantes en este sentido los tratamientos con células T con el receptor de antígeno quimérico o CAR T, que hace que los linfocitos T centren su atención en una proteína que el cuerpo cree que es perjudicial, llamada antígeno, que se encuentra en la superficie de células cancerosas específicas.

La estrategia terapéutica de los TCB y los CAR T se basa en localizar una diana específica presente en las células tumorales que sirven para guiar al sistema inmune del paciente y preservar de esta acción los tejidos sanos, reduciendo por tanto la toxicidad y efectos secundarios. “Ahora, gracias a nuestro trabajo, hemos podido establecer que el hecho de seleccionar una diana u otra también tiene implicaciones a medio y largo plazo, ya que hemos podido comprobar como los tumores desarrollan diferentes vías para no ser eliminados en función de qué diana ha sido utilizada”, añade el Dr. Enrique Javier Arenas.

Para llevar a cabo este trabajo, el equipo de investigadores del VHIO utilizó células tumorales gástricas que expresaban tanto el antígeno carcinoembrionario (CEACAM5) como la proteína HER2; ambos antígenos están enriquecidos en distintos tipos de cáncerSobre estas células se empleó un TCB específico para cada antígeno y así se pudo ver que, según el tipo de TCB usado, se desarrollaba un mecanismo de resistencia diferente. “Por un lado, en los modelos de resistencia adquirida al antígeno CEACAM5, el mecanismo es la pérdida de antígeno. Por otro lado, en modelos de resistencia adquirida a HER2, el mecanismo de resistencia es una deficiencia en la respuesta al interferón-gamma en la célula tumoral”, comenta Alex Martínez-Sabadell, quien añade que los resultados obtenidos se confirmaron también en modelos de cáncer colorrectal.

Además, el mecanismo de resistencia adquirida a los tratamientos cuya diana es HER2 refuerza un trabajo previo que fue publicado en Nature Communications en 2021 y que fue dirigido por el Dr. Joaquín Arribas, que descubrió cómo las células tumorales logran escapar de la muerte inducida por los linfocitos mediante la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma.

Aunque la respuesta intrínseca al interferón gamma y la heterogeneidad de la expresión de CEA ya se habían reportado previamente como mecanismos de resistencia, en este estudio se describe por primera vez que, dependiendo del antígeno diana al que se redirigen los linfocitos T, el mecanismo de resistencia adquirida que emerge es diferente.

Desarrollo de nuevas estrategias

Estos resultados ayudarán en el futuro a desarrollar nuevas estrategias combinatorias que aumente la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer y anticipen y superen las resistencias. En concreto, este trabajo ahora publicado ya ha servido también para demostrar una de estas posibles vías, al verse como el tratamiento con 5-azacitidina, un fármaco epigenético, es capaz de revertir la resistencia adquirida al antígeno CEACAM5, recuperando su expresión.  “El siguiente paso, para el que ya tenemos resultados prometedores, es identificar vulnerabilidades que puedan superar la deficiencia al interferón gamma y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia, finaliza el Dr. Enrique Javier Arenas.

Referencia:

Alex Martínez-Sabadell,Beatriz Morancho,Irene Rius Ruiz,Macarena Román Alonso,Pablo Ovejero Romero,Marta Escorihuela,Irene Chicote,Hector G. Palmer,Lara Nonell,Mercè Alemany-Chavarria,Christian Klein,Marina Bacac,Joaquín Arribas,Enrique J. Arenas. The target antigen determines the mechanism of acquired resistance to T cell-based therapies. Cell Reports. VOLUME 41, ISSUE 3, 111430, OCTOBER 18, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111430

Entradas relacionadas