- Un estudio internacional liderado por el VHIO demuestra por primera vez que el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) en sangre de pacientes con GIST es capaz de predecir la respuesta y resistencia a fármacos en base a las mutaciones detectadas.
- La detección de ADN tumoral en sangre de pacientes ha permitido obtener por primera vez una fotografía global del estado de las mutaciones en los genes KIT y PDGRFA (presentes en más del 80% de los GIST) en pacientes resistentes a varios tratamientos.
- El estudio, que ahora se publica en la revista Annals of Oncology, se llevó a cabo en el contexto del ensayo clínico fase III internacional VOYAGER, en el que se investigaron dos fármacos en pacientes con GIST avanzado y con mutaciones en KIT o PDGFRA.
Investigadores del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron han liderado un estudio publicado en la revista Annals of Oncology que demuestra la utilidad de analizar el ADN tumoral presente en la sangre de los pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) a través de biopsia líquida con la finalidad de adaptar el tratamiento según la evolución del tumor.
El tumor del estroma gastrointestinal, conocido como GIST por sus siglas en inglés, es un tumor raro de la familia de los sarcomas, con una incidencia de 10 a 20 casos por millón de habitantes y año. Entre el 75 y el 80% de los pacientes presentan mutaciones en el gen KIT y aproximadamente un 10% tiene mutaciones en el gen PDGFRA, ambos críticos para el crecimiento y evolución tumoral. Sin embargo, debido a su baja incidencia, el conocimiento molecular de los GIST sigue siendo limitado.
El fármaco imatinib (inhibidor tirosina quinasa) se utiliza como primera línea de tratamiento y logra una respuesta hasta en el 80% de los pacientes que presentan estas mutaciones. Sin embargo, a pesar de este gran beneficio inicial, la mayor parte de los pacientes adquieren resistencia a través de nuevas mutaciones en los genes KIT y PDGRFA. Se sabe que las mutaciones de resistencia en estos genes pueden predecir la actividad de los fármacos que se emplean tras el fracaso con imatinib.
“El objetivo de este estudio era ser capaces de identificar estas mutaciones en tiempo real durante el desarrollo de la enfermedad del paciente para tomar las decisiones clínicas más adecuadas según la evolución del tumor” explica el Dr. César Serrano, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del VHIO, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y primer autor de este estudio.
Biopsia líquida
La biopsia líquida nos permite detectar el ADN tumoral circulante en sangre y así conocer de forma más precisa todas las características moleculares del tumor. Al tratarse de una prueba no invasiva, se puede realizar repetidamente durante el transcurso de la enfermedad y así ayudar a personalizar el tratamiento en cada paciente. Sin embargo, su utilidad en pacientes con GIST aún no se ha demostrado.
Datos del estudio VOYAGER
En este estudio se han aprovechado los datos extraídos del ensayo clínico internacional fase III VOYAGER, que comparaba los resultados de dos inhibidores tirosina quinasa, avapritinib y regorafenib, en pacientes con GIST avanzado y con mutaciones en KIT y/o PDGFRA. Los resultados del estudio no fueron lo suficientemente esclarecedores ya que ambos fármacos presentaron una actividad similar. “Sin embargo” afirma César Serrano “en el ensayo participaron 476 pacientes una cifra más que considerable tratándose de una enfermedad rara por lo que decidimos explotar los datos para investigar si el perfil molecular de los GIST podría determinar la actividad de estos fármacos”.
Una de las conclusiones que se extrajo en este estudio es que la biopsia líquida es una herramienta válida para el manejo del GIST, ya que a través del análisis del ADN tumoral circulante fue posible identificar mutaciones en hasta el 86% de los pacientes. “La secuenciación de plasma detecta ADN tumoral circulante en la mayoría de los pacientes con GIST avanzado y resistentes a inhibidores tirosina quinasa. Además, también nos permite comprender la heterogeneidad de las mutaciones”, añade el Dr. Serrano.
“Hemos comprobado que existen mutaciones significativas para el curso evolutivo de los pacientes con GIST y la biopsia líquida nos va a ayudar a determinar ciertas mutaciones que nos permitan predecir la sensibilidad a fármacos en tiempo real”
Primeros datos en GIST resistentes al tratamiento
El hecho de que el GIST sea una enfermedad poco frecuente ha dificultado mucho su estudio durante los últimos años. Tanto es así que la mayoría de las investigaciones sobre este tumor se han realizado en pacientes en fases recientes de la enfermedad o que habían recibido pocos tratamientos. “Esto significa que no conocíamos exactamente cómo evoluciona este tumor, ya que tanto el desarrollo como la exposición a tratamientos generan mutaciones que pueden ser fundamentales para las resistencias a los fármacos”, apunta el Dr. César Serrano.
Este estudio que se publica ahora en la revista Annals of Oncology es el primero que define a nivel molecular qué sucede con esta enfermedad, apoyándose en el análisis del ADN tumoral circulante. “De este trabajo hemos extraído por primera vez una panorámica exhaustiva de las mutaciones de KIT y PGFRA en GIST metastático resistente a imatinib”
Esto ha servido para ver cuáles eran las mutaciones más prevalentes, y también para identificar nuevas mutaciones no descritas hasta ahora. “Así, de todas las mutaciones que hemos sido capaces de determinar gracias a la biopsia líquida, un 25% eran nuevas. Y también nos ha servido para ver que hasta un 17% de los pacientes tenían cuatro o más mutaciones, lo cual es una complejidad considerable, aunque tan solo en 1 de cada 5 pacientes”, añade el Dr. Serrano.
Próximos pasos
Hemos comprobado que existen mutaciones significativas para el curso evolutivo de los pacientes con GIST y la biopsia líquida nos va a ayudar a determinar ciertas mutaciones que nos permitan predecir la sensibilidad a fármacos en tiempo real. “De hecho” concluye el Dr. César Serrano “en los próximos meses vamos a poner en marcha un ensayo clínico en Vall d’Hebron basado en la biopsia líquida para escoger el tratamiento más adecuado para cada paciente según el perfil molecular del ADN tumoral circulante”.
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