Un análisis post-hoc del ensayo PROfound, liderado por el Dr. Joaquin Mateo, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en cáncer de próstata del VHIO y oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron ha demostrado que la monoterapia con olaparib mejoró la supervivencia libre de progresión radiográfica y la supervivencia general comparado con un segundo tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con alteraciones BRCA cuya enfermedad había progresado después de recibir un primer tratamiento hormonal. Los resultados se han publicado en la revista Journal of Clinical Oncology.
Cáncer de próstata metastásico resistente a castración
El cáncer de próstata es el segundo cáncer más diagnosticado en España, el primero en hombres, con una estimación de 29.000 nuevos casos en 2023, según datos de la SEOM. En la actualidad, la inmensa mayoría se diagnostica en estadios iniciales y es curable mediante técnicas de cirugía, radioterapia o braquiterapia con y sin terapia hormonal. Sin embargo, una proporción de estos tumores son resistentes a la terapia hormonal o castración y acaban desarrollando metástasis. Además, un 10% de los casos se diagnostican ya en estadios avanzados y de metástasis, ya sin opciones de cirugía o radioterapia.
“Aunque existen múltiples opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración los resultados siguen siendo deficientes, y los ensayos clínicos informan una mediana de supervivencia general de aproximadamente 3 años tras el diagnóstico y la esperanza de vida en la práctica real es más cercana a los 2 años” explica el Dr. Joaquin Mateo, primer autor del estudio. “Por lo tanto, es necesario desarrollar nuevas estrategias, incluidos los enfoques de medicina de precisión, para tratar a estos pacientes”.
Alteraciones en los genes de recombinación homóloga de reparación del ADN
Entre el 20 y el 25% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración tienen alteraciones en genes asociados a reparación de daños en el ADN por recombinación homóloga; entre estas alteraciones las mas frecuentes son en el gen BRCA2 (7-12% de los pacientes).
PROfound fue un ensayo abierto, aleatorizado de fase III que comparaba olaparib con abiraterona o enzalutamida a elección de los médicos en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración alteraciones en alguno de los genes conocidos de reparación de daños en el ADN que habían experimentado progresión de la enfermedad con un agente hormonal de última generación. Los resultados de este ensayo llevaron a la aprobación del olaparib por parte de la Agencia de Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (la FDA por sus siglas en inglés) para estos pacientes.
“Hemos observado en diferentes ensayos clínicos previos con inhibidores de PARP que la respuesta y la duración de ésta eran distintas si el paciente albergaba mutaciones en BRCA” explica el Dr. Mateo “por lo que decidimos profundizar más en los resultados de PROFound”.
En el ensayo participaron 387 pacientes, 160 de ellos presentaban alteraciones en BRCA (13 en BRCA1, 128 en BRCA2 y 19 en BRCA1 y/o BRCA2 y en algún otro gen). En el global de pacientes con mutaciones en BRCA, la supervivencia libre de progresión radiográfica, es decir el tiempo que pasa desde el inicio del tratamiento hasta que se puede observar la progresión del tumor a través de una radiografía, fue de 9,8 meses con olaparib frente a 3 meses en el grupo control. Esta mejora se incrementó en el grupo que sólo tenía alteraciones en BRCA2 donde la media de supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 10,8 meses en los pacientes tratados con olparib frente a 3,5 meses en el grupo control.
Respecto a la supervivencia general fue de 20,1 meses de media en los pacientes con mutaciones en BRCA tratados con olaparib y de 14,4 meses en los pacientes tratados con abiraterona o enzalutamida.
Las mejoras en se observaban tanto si las mutaciones de BRCA eran hereditarias o aparecían de forma espontánea “esto indica que la respuesta a olaparib no parece verse afectada por cuando la mutación ha aparecido en el tumor, lo que puede ser relevante a la hora de planificar el tratamiento. En todo caso, el origen de la mutación sí es importante respecto al manejo del paciente para identificar el riesgo de cáncer hereditario en la familia”.
Pese al avance que puede suponer para la medicina de precisión predecir que los pacientes con mutaciones en BRCA tendrán más posibilidades de responder a olaparib, según el Dr. Mateo no todos los pacientes de este perfil genético responden al fármaco y las respuestas son pueden ser muy diferentes en cada caso.
“Hemos observado que algunos pacientes responden durante unos pocos meses y otros durante más de dos años. Seguir investigando y entender qué hay detrás de estas diferencias nos permitirá definir mejor las poblaciones que se beneficiarán más de este tratamiento” concluye el Dr. Joaquin Mateo.
Referencia
Mateo J, de Bono JS, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, Chi KN, Agarwal N, Olmos D, Thiery-Vuillemin A, Özgüroğlu M, Mehra N, Matsubara N, Young Joung J, Padua C, Korbenfeld E, Kang J, Marshall H, Lai Z, Barnicle A, Poehlein C, Lukashchuk N, Hussain M. Olaparib for the Treatment of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300339. doi: 10.1200/JCO.23.00339. Epub ahead of print. PMID: 37963304.
