La revista Nature Communications ha publicado los resultados del primer ensayo en humanos de un fármaco antimetabólico en pacientes con tumores sólidos avanzados con deleción en el gen MTAP, que habían agotado todas las opciones terapéuticas.
El Dr. Josep Tabernero es el investigador sénior de este estudio en el que ha participado la Unidad de Investigación de Terapia Molecular UITM-CaixaResearch del VHIO dirigida por la Dra. Elena Garralda, también coautora del estudio.
“La desregulación del metabolismo celular es una de las principales características de las células tumorales que les permite obtener energía para proliferar sin control, crecer e invadir otros órganos” explica el Dr. Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, director del VHIO y último firmante de este estudio. “Conocer los mecanismos alterados en el metabolismo tumoral e identificar nuevas dianas terapéuticas que bloqueen este crecimiento acelerado abre la puerta a nuevas estrategias que ofrecer a los pacientes con cáncer”.
El 15% de los tumores presentan deleción del gen MTAP
La deleción del gen MTAP se encuentra en el 15% de todos los cánceres incluyendo cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer gástrico o glioblastoma entre otros, y se asocia a un mal pronóstico. Se ha observado que estos tumores son vulnerables a bajas concentraciones de la molécula S-adenosilmetionina (SAM), una molécula relacionada con la diferenciación, la proliferación y la muerte celular. Es decir que, en un contexto de bajas concentraciones de esta molécula, las células tumorales mueren.
En este contexto, la enzima MAT2A está implicada en la síntesis de SAM por lo que, su inhibición disminuiría los niveles de SAM provocando la muerte de las células tumorales, un ejemplo claro de letalidad sintética (del inglés synthethic lethality). Esto respalda los esfuerzos para desarrollar inhibidores de MAT2A.
El fármaco AG-270/S095033 es un inhibidor oral, potente y reversible de MAT2A y es el primer fármaco contra esta diana terapéutica que se prueba en humanos en un ensayo clínico de fase 1 en el que participaron 40 pacientes con tumores avanzados con deleción de MTAP.
La disminución de las concentraciones plasmáticas de SAM osciló entre el 54% y el 70%
“Respecto a la eficacia, el fármaco presentó señales modestas de actividad antitumoral. Aún y así, se observaron respuestas duraderas y estabilización de la enfermedad con una tasa de control de la enfermedad a las 16 semanas del 17,5 %” explica la Dra. Elena Garralda, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y directora de la UITM-CaixaResearch del VHIO, y coautora del estudio.
Prueba de concepto de una nueva estrategia con MAT2A como diana terapéutica
Si bien la inhibición de MAT2A parece prometedora, el estudio indica una alta tasa de resistencia en poblaciones de pacientes no seleccionadas. Por lo que se necesitan más investigaciones para desentrañar todo el potencial de MAT2A como diana terapéutica.
“El primer estudio en humanos de este nuevo fármaco en monoterapia ha proporcionado la evidencia preliminar de la actividad clínica y prueba del mecanismo de inhibición de MAT2A como nueva estrategia terapéutica de oncología de precisión para tratar pacientes con tumores con deleción de MATP” afirma el Dr. Tabernero.
“Estos resultados respaldan la necesidad de seguir investigando en esta línea a partir de combinaciones de fármacos contra MTA2 y otros agentes relacionados con la proliferación del tumor, o con inhibidores de MAT2 de segunda generación ya en desarrollo clínico” concluye.
Referencia
Mrinal Gounder, Melissa Johnson, Rebecca S. Heist, Geoffrey I. Shapiro, Sophie Postel-Vinay, Frederick H. Wilson, Elena Garralda, Gerburg Wulf, Caroline Almon, Salah Nabhan, Elia Aguado-Fraile, Peng He, Mathilde Romagnoli, Mohammad Hossain, Rohini Narayanaswamy, Amel Sadou-Dubourgnoux, Michael Cooper, Vasileios Askoxylakis, Howard A. Burris & Josep Tabernero. MAT2A inhibitor AG-270/S095033 in patients with advanced malignancies: a phase I trial. Nat Commun 16, 423 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55316-5
