El trabajo, publicado en Nature, desvela que las poliaminas se unen a dominios específicos de las proteínas y actúan como un escudo metabólico frente a modificaciones en su estructura. Este mecanismo se ilustra mediante la regulación del espliceosoma, un complejo proteico que determina la forma madura y la composición de los ARN, y que conecta el metabolismo con procesos fundamentales para el control de la identidad y la función celular.
El estudio ha sido liderado por el Dr. Arkaitz Carracedo, profesor de investigación Ikerbasque, jefe del Laboratorio de Señalización y Metabolismo de la Célula Cancerosa en CIC bioGUNE (miembro de BRTA) y líder de grupo en CIBERONC, con la Dra. Amaia Zabala-Letona y Dr. Mikel Pujana-Vaquerizo como co-primeros autores. El estudio ha contado con la colaboración del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, liderado por el Dr. Joan Seoane, profesor ICREA y director del programa de Inmunooncología y Microambiente Tumoral del VHIO.
Se trata de una colaboración internacional en la que participaron más de 25 instituciones, entre ellas CIC bioGUNE, CIBERONC y CIBERehd, Ikerbasque, el Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (EE. UU.), el Children’s Hospital of Philadelphia y la Universidad de Pensilvania (EE. UU.), la Universidad de Zúrich y el Hospital Infantil Universitario de Zúrich (Suiza), el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universitat Pompeu Fabra (UPF).
Las poliaminas son pequeñas moléculas presentes de forma natural en todas las células y son cruciales para guiar las decisiones celulares, mientras que una alteración en la abundancia de estos metabolitos se observa de manera invariable en escenarios patológicos como el cáncer o el envejecimiento. A pesar de décadas de investigación, nuestro conocimiento acerca de los mecanismos mediante los cuales las poliaminas controlan las decisiones celulares es escaso.
El estudio colaborativo liderado por un equipo científico de CIC bioGUNE, informa del descubrimiento de un mecanismo que reformula nuestra comprensión de las acciones de las poliaminas en la salud y la enfermedad. Utilizando un enfoque integrado que combina simulaciones moleculares, análisis bioquímicos y estructurales, proteómica y ensayos celulares, el grupo de investigación identificó que estos metabolitos alteran el perfil fosfoproteómico de celular tumorales, con importantes repercusiones para la función proteica. El estudio se centra en proteínas que participan en el control del procesamiento de RNAs (splicing alternativo), lo que conlleva una remodelación del repertorio de ARN y proteínas en nuestras células. El equipo de investigación logró identificar el modo por el cual las poliaminas reconocen secuencias específicas en proteínas y demostrar que este proceso puede ser interrumpido o potenciado mediante estrategias genéticas o farmacológicas. Con cientos de proteínas que presentan motivos potenciales de unión a poliaminas, este estudio abre la puerta a una nueva percepción de las respuestas celulares reguladas por poliaminas.
Las poliaminas se producen en exceso en el cáncer, y su pérdida se asocia al proceso de envejecimiento. A su vez, la inhibición del metabolismo de las poliaminas mediante enfoques farmacológicos ha sido evaluada en distintos tipos de cáncer y actualmente se emplea como estrategia terapéutica en el neuroblastoma. Por otro lado, la suplementación dietética con poliaminas se plantea como una estrategia innovadora para contrarrestar el envejecimiento. Los hallazgos de Zabala, Pujana y colaboradores podrían contribuir a dilucidar los efectores de las poliaminas en estos procesos, ayudando así al diseño de intervenciones dietéticas y farmacológicas de nueva generación.
La investigación ha sido finnaciada a través de convocatorias competitivas de programas de investigación españoles y europeos, incluyendo agencias nacionales, redes biomédicas CIBER, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), organismos financiadores regionales y apoyo institucional de los centros participantes, así como financiación internacional adicional para investigación oncológica y biomédica básica.
Referencia: Amaia Zabala-Letona, Mikel Pujana-Vaquerizo, Belen Martinez-Laosa, Maria Ponce-Rodriguez, Saioa Garcia-Longarte, Isabel Mendizabal, Ana Gimeno, Malgorzata Rogalska, Joycelyn Tan, Diana Cabrera, Sebastiaan van Liempd, Pilar Ximenez-Embun, Sergio Espinosa, Maider Fagoaga-Eugui, Francesca Peccati, Maciej Zakrzewski, Ianire Astobiza, Mikel Arana-Castañares, Sarah Cherkaoui, Maria Sendino, Inés Martín-Barros, Amaia Ercilla, Laura Bozal-Basterra, Onintza Carlevaris, Amaia Arruabarrena-Aristorena, Encarnación Pérez-Andrés, Telmo Santamaría-Zamorano, Juan A. Ferrer-Bonsoms, Fernando Carazo, Maciej Cieśla, Cesar Lobato, Joan Seoane, Natalia Martín-Martín, Rosa Barrio, James D. Sutherland, Ana M Aransay, Juan Manuel Falcón-Pérez, Barbara Martínez-Pastor, Angel Rubio, Francisco J Blanco, Michael D. Hogarty, Raphael J. Morscher, Edurne Berra, Remigiusz A. Serwa, Jesús Jiménez-Barbero, Gonzalo Jiménez-Osés, Alejo Efeyan, Lydia Finley, Jose M Lizcano, Javier Muñoz, Juan Valcarcel & Arkaitz Carracedo. Polyamine-dependent metabolic shielding regulates alternative splicing. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09965-1.
