Nuestro grupo estudia la función de los cambios cromosómicos a gran escala conocidos como alteraciones en el número de copias (CNAs, por sus siglas en inglés). Combinamos estrategias de ingeniería genómica de última generación para descubrir los mecanismos mediante los cuales las CNAs permiten que las células cancerígenas se propaguen y resistan a las terapias. Nos interesa especialmente el papel de estas alteraciones en la vigilancia inmunitaria, la heterogeneidad tumoral y la evolución del genoma del cáncer. Nuestro objetivo a largo plazo es comprender la compleja biología de las CNAs para identificar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen a las células con estas aberraciones cromosómicas.

Los cánceres surgen a través de alteraciones genéticas y epigenéticas que impulsan la transformación de células individuales en tumores malignos. Entre los cambios genéticos más frecuentes observados en el cáncer se encuentran las CNAs. Como su nombre indica, las CNAs modifican cuántas copias de regiones específicas del ADN tiene una célula cancerosa. Es importante destacar que algunas CNAs se asocian con malos desenlaces clínicos, y sin embargo, todavía no sabemos cómo cambian las propiedades de las células tumorales. Para comprender mejor la función de estas alteraciones, nuestro laboratorio combina modelos in vivo de cáncer con MACHETE, una nueva técnica para generar CNAs.

Nuestros trabajos anteriores se centraron en estudiar la co-deleción de un grupo de 17 interferones de tipo I vinculados a los genes supresores de tumores CDKN2A/B. Usando MACHETE (Molecular Alteration of Chromosomes with Engineered Tandem Elements), demostramos que la pérdida combinada del grupo de interferones y de los supresores de tumores conducía a la evasión inmune, la metástasis y una menor respuesta a la inmunoterapia en comparación con las deleciones solo de CDKN2A/B (Barriga, Tsanov et al. 2022). Este estudio ilustra la compleja biología de las CNAs y subraya la necesidad de enfoques de modelado precisos para dilucidar las consecuencias biológicas de estas alteraciones. También publicamos recientemente un artículo de protocolo (Barriga y Lowe, 2024), para facilitar la implementación de MACHETE en laboratorios interesados en generar deleciones genómicas de tamaño megabase. En una perspectiva más amplia, las CNAs tienen una lógica operativa única basada en cambios en la dosis génica y en la topología del ADN, que buscamos explorar con mayor profundidad.

Más allá de nuestro trabajo sobre CNAs, también estamos desarrollando nuevas herramientas genéticas combinatorias para diseccionar los complejos estados celulares in vitro e in vivo.