- El uso de los inhibidores de PARP se ha mostrado eficaz en el tratamiento de los pacientes con tumores que presentan recombinación homóloga deficiente o HRD (por sus siglas en inglés), como son algunos tipos de cáncer de ovario y el de mama, próstata y páncreas.
- Las herramientas que actualmente ayudan a identificar qué pacientes son los más sensibles a este tipo de tratamientos tienen una baja especificidad en cánceres avanzados. En el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) se ha desarrollado un nuevo test capaz de identificar tumores HRD, basado en la detección de una proteína implicada en la reparación del ADN, denominada RAD51.
- Este test ha contado para su desarrollo con el apoyo de los Programas CaixaResearch Validate y Consolidate de la Fundación ‘la Caixa’, que han permitido validarlo en el entorno clínico. El desarrollo del test RAD51 también ha recibido financiación por parte de El Corte Inglés a través de la Asociación Española Contra el Cáncer y el ISCIII, entre otros.
- Un último estudio llevado a cabo con modelos de laboratorio derivados de pacientes ha permitido dar un nuevo paso en la validación de este biomarcador.
- Para demostrar su validez clínica se iniciará un ensayo clínico, el RADIOLA, que investigará la eficacia del test para identificar pacientes con cáncer de mama avanzado sensibles a los inhibidores de PARP.
Barcelona, 15 de abril de 2022– El camino que lleva a la medicina de precisión va desde la identificación de dianas terapéuticas hasta la implementación de nuevos medicamentos en la práctica clínica. En este proceso largo e iterativo, se encuentra el refinamiento de biomarcadores de selección de pacientes, que permite mejorar las oportunidades de respuesta de los pacientes a los nuevos medicamentos. El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, lleva tiempo trabajando en el desarrollo de un test basado en la detección de focos nucleares de RAD51, una proteína implicada en la reparación del ADN.
Ahora, un nuevo trabajo de investigación liderado por la Dra. Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO, y la Dra. Judith Balmaña, jefa del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario del VHIO, en colaboración con otros especialistas del VHIO y del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), ha demostrado la precisión de esta herramienta para predecir la respuesta a los inhibidores de PARP y la quimioterapia basada en el platino. “En concreto, este trabajo ha servido para demostrar la validez del punto de corte a partir del cual se investigará si los pacientes son sensibles a estos medicamentos”, comenta la propia Dra. Violeta Serra. Este trabajo ha sido publicado en la revista Cancer Research.
Un nuevo paso adelante en la validación
Diversos estudios realizados hasta la fecha habían servido para estudiar la capacidad de este biomarcador de predecir la respuesta a la quimioterapia basada en platino o a los inhibidores de PARP, medicamentos aprobados para algunos cánceres de ovario, mama, próstata o páncreas. “Estos tumores tienen en común que presentan alteraciones genéticas que afectan la reparación del ADN mediante el mecanismo denominado de recombinación homóloga, como serían aquellos que presentan mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2. La detección de los focos nucleares de RAD51 en las células tumorales es un marcador de esta funcionalidad”, explica la Dra. Violeta Serra.
Para validar el punto de corte del biomarcador y comparar el rendimiento de esta prueba con otros métodos de detección de deficiencia en este mecanismo de reparación del ADN (denominados test HRD por sus siglas en inglés) se usaron 109 modelos PDX, la gran mayoría de ellos de cáncer de mama, aunque también alguno de cáncer de ovario seroso de alto grado y de páncreas. “Para comprobar la validez del test se comparó su eficacia con otros biomarcadores usados actualmente, como la presencia de mutaciones, la sensibilidad al platino o la presencia de cicatrices genómicas”, añade la Dra. Serra.
El test mejora la predicción de respuesta
Los resultados obtenidos han servido para demostrar que la cuantificación de RAD51 es un biomarcador más preciso que los empleados actualmente en la práctica clínica. Así, se pudo ver que la prueba RAD51 lograba predecir la respuesta a los inhibidores de PARP hasta en un 95% de los casos, mientras que las mutaciones del gen HRR solo lo lograban en un 67% y el análisis genómico HRD en un 71%. “También es importante destacar que el test de RAD51 demostró que tiene capacidad de identificar los cambios dinámicos en el estado de HRD cuando el cáncer adquiere resistencia a los inhibidores de PARP, lo cual no es posible con los test genómicos ya que estos son estáticos”, añadió la Dra. Violeta Serra.
En definitiva, los resultados obtenidos en el estudio han servido para validar el punto de corte del biomarcador RAD51 para ayudar en la estratificación y la selección de pacientes, además de confirmar el alto valor predictivo que tiene esta herramienta en comparación con otros test HRD. Es importante destacar que el test de RAD51 no solo ayuda a identificar a pacientes que presentan alteraciones en BRCA1/2 que los harían más sensibles a los inhibidores de PARP, sino también aquellos que presentan alteraciones epigenéticas de la vía que no se detectan mediante una mutación. De esta forma se convierte en una ayuda de gran valor en la toma de decisiones y permite extender la población de pacientes que pueda beneficiarse de estos medicamentos.
Estudio RADIOLA
Este estudio permitirá continuar con la validación prospectiva y la calificación del test RAD51 en cohortes de pacientes con cáncer de mama o próstata avanzado. El nuevo estudio clínico, RADIOLA, liderado por SOLTI, en el que los investigadores principales serán la Dra. Judith Balmaña, jefa del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario del VHIO y oncóloga de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Vall d’Hebron, y el Dr. Aleix Prat, jefe del Grupo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del IDIBAPS, investigará el papel predictivo del test en pacientes con cáncer de mama metastásico.
En el estudio RADIOLA se tratarán pacientes con cáncer de mama con olaparib, un inhibidor de PARP que ya ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento del cáncer de mama, pero que todavía no está disponible en España para esta indicación. “Participar en este ensayo supondrá una gran oportunidad para las pacientes portadoras de alteraciones germinales en BRCA1/2 y además nos permitirá demostrar en la práctica clínica la eficacia del uso del test RAD51 para identificar pacientes sin alteraciones genéticas que puedan beneficiarse de estos medicamentos”, finalizó explicando la Dra. Judith Balmaña.
Este test ha contado para su desarrollo con el apoyo de los Programas CaixaResearch Validate y Consolidate de la Fundación ‘la Caixa’, que han permitido validarlo en el entorno clínico. El desarrollo del test RAD51 también ha recibido financiación por parte de El Corte Inglés a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, el ISCIII, AGAUR y la Fundación FERO, entre otros.
Referencia
Benedetta Pellegrino, Andrea Herencia-Ropero, Alba Llop-Guevara, Flaminia Pedretti, Alejandro Moles-Fernández, Cristina Viaplana, Guillermo Villacampa, Marta Guzman, Olga Rodriguez, Judit Grueso, José Jimenez, Enrique J. Arenas, Andrea Degasperi, João Miguel Lopes. Dias, Josep V. Forment, Mark J. O’Connor, Olivier Déas, Stefano Cairo, Yinghui Zhou, Antonino Musolino, Carlos Caldas, Serena Nik-Zainal, Robert B. Clarke, Paolo G. Nuciforo, Orland Díez, Xavier Serres-Créixams, Vicente Peg, Martin Espinosa-Bravo, Teresa Macarulla, Ana Oaknin, Joaquin Mateo, Joaquín Arribas, Rodrigo Dienstmann, Meritxell Bellet, Mafalda Oliveira, Cristina Saura, Sara Gutiérrez-Enríquez, Judith Balmaña, Violeta Serra; Preclinical in vivo validation of the RAD51 test for identification of homologous recombination-deficient tumors and patient stratification. Cancer Res 2022; canres.2409.2021. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-2409
