El Laboratorio de expresión génica y cáncer de VHIO, en colaboración con los servicios de oncología médica y neurocirugía del Hospital Vall d’Hebron y el Institut de Recerca Vall d’Hebron, ha descubierto recientemente un nuevo mecanismo molecular que regula la proliferación y diferenciación de las llamadas células iniciadoras del glioma (GICs) en tumores cerebrales. Estas células podrían ser las responsables de la iniciación y recurrencia de los tumores y en algunos casos de la resistencia a los tratamientos. El factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) es el encargado de regular este mecanismo mediante la inducción de la renovación de las GICs a través de un gen, LIF, que está implicado directamente en este proceso de proliferación. Los resultados del estudio, dirigido por el investigador ICREA de VHIO Joan Seoane y publicado en la revista Cancer Cell, representan un importante avance en la búsqueda de tratamientos anti-glioma.
Ataque a las células iniciadoras
Recientemente se ha descubierto una similitud importante entre las células madre y una subpoblación de las células que forman el glioma, un tipo de tumor cerebral que en su estado más grave (glioblastoma multiforme) es todavía virtualmente incurable. La similitud de estos dos tipos celulares se basa en el hecho de que son poco diferenciados y a la vez presentan mucha plasticidad y capacidad para diferenciarse hacia distintos tipos celulares. Sin embargo, mientras que las células madre normales participan en la regeneración y reparación del tejido sano, las células madre tumorales son las responsables de la iniciación de los tumores.
Estas células tumorales tan parecidas a las células madre son precisamente las GICs, llamadas así porque se ha visto que podrían ser ellas las responsables del origen del tumor cerebral (y probablemente de otros tumores), así como de su progresión y recurrencia. Las células secundarias que se derivan a partir de ellas, en cambio, no tendrían esa responsabilidad. Sin embargo, los métodos clásicos de tratamiento oncológico, quimioterapia y radioterapia, actúan sobre estas segundas células y no sobre las GICs, más resistentes y que verdaderamente originan el tumor. Como se está atacando a las células hijas, normalmente el tumor acaba recidivando.
Ambos hallazgos recientes, tanto la existencia de las GICs como las carencias detectadas en los tratamientos clásicos, han culminado con nuevos estudios centrados en los mecanismos moleculares que regulan estas células madre o iniciadoras. Los nuevos conocimientos permitirían diseñar nuevas terapias que ataquen directamente las células madre de los gliomas.
De pacientes a ratones
Para entender cómo se regula la biología de estas células madre, es decir, qué determina que éstas generen nuevas células madre o células diferenciadas cuando proliferan (hecho muy importante porque es lo que determina la aparición de un tumor), el grupo de Joan Seoane estudió muestras tumorales directamente de pacientes del Hospital Vall d’Hebron. Se aislaron las células madre de estos tumores, se hicieron crecer in vitro y se inyectaron en ratones inmunodeprimidos, con lo que se reprodujo el mismo tumor en el cerebro de los ratones. Se estudió en estos tumores el papel del factor TGF-ß, ya conocido por varios estudios previos por su implicación en la proliferación del cáncer. El mismo grupo de Seoane descubrió el año 2007 que el papel del TGF-ß en el glioma era muy importante, ya que se encuentra hiperactivo en muchos de ellos. Esta alta actividad es, además, un factor de mal pronóstico (reduce la supervivencia).
Con este conocimiento previo, los investigadores se preguntaron cuál era el papel de este factor en la población de las células responsables del origen del tumor, las GICs, de modo que trataron las células aisladas de los pacientes con TGF-ß para tratar de dar respuesta al interrogante. Los resultados mostraron, efectivamente, que la vía aumentaba la proliferación de células madre no diferenciadas y que, además, eran más oncogénicas.
Los investigadores quisieron ir más allá, y posteriormente trataron de averiguar el mecanismo de acción de esta vía mediante la identificación de los genes que se regulan en el proceso. Entre los genes detectados mediante microarrays de DNA se encontró un viejo conocido normalmente utilizado para el cultivo de células madre, el gen LIF. Anteriormente ya se había descrito que éste aumenta la proliferación de células madre embriòniques, por lo que los investigadores creyeron que era muy posible que estuviera mediando la renovación celular. Efectivamente, cuando se bloqueó la acción de LIF, el TGF-ß ya no fue capaz de inducir la capacidad de proliferación de las células madre.
Importantes implicaciones
En la actualidad ya se están usando inhibidores del TGF-ß en ensayos clínicos del Hospital Vall d’Hebron. Los descubrimientos descritos apuntan a que estos inhibidores podrían ser efectivos contra las células madre y contra la recurrencia de los cánceres. Asimismo, este hallazgo abre la luz a una nueva diana terapéutica y a nuevos posibles fármacos, ya que el bloqueo de LIF también podría bloquear la capacidad de proliferación de estas células.
Aunque los investigadores se han centrado en el tipo tumoral cerebral, ya que la heterogeneidad de los tumores obliga a concretar para luego generalizar, si el mecanismo funciona es muy probable que el hallazgo se pueda extrapolar, en un futuro, a otros tumores. De hecho, hay muchos tumores humanos, no sólo el glioma, en los que se ha detectado mucha actividad LIF. En estos pacientes, LIF podría estar regulando también la renovación de las células madre tumorales.
