A pesar del enorme progreso en la tasa de supervivencia y cura de las pacientes con cáncer de mama, este tipo de tumor aún es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial, cobrándose más de medio millón de vidas en 2018*. Los agentes quimioterapéuticos conocidos como taxanos, entre los que encontramos paclitaxel, son una de las terapias estándar contra el cáncer de mama metastásico. Mientras que algunos pacientes se benefician de estos fármacos, otros desafortunadamente no responden a ellos.
Alrededor del 70% de los tumores mamarios tienen señales de supervivencia constitutivamente activadas, entre otras presentan mutaciones en la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/AKT, y acaban resistiendo a los medicamentos estándar contra el cáncer. Por este motivos se están realizando grandes esfuerzos para identificar y desarrollar nuevas estrategias de tratamiento que reviertan dichas resistencias en pacientes, así como para definir biomarcadores que predigan de forma precisa qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento y ofrecer una mejor guía para la toma de decisiones terapéuticas.
Publicado la semana pasada en la revista de libre acceso insignia de la European Society for Medical Oncology (ESMO), Annals of Oncology, un estudio ** liderado por el Prof. Nicholas C. Turner, de la Unidad de Mama del Royal Marsden NHS Foundation Trust, Institute of Cancer Research (Londres, Reino Unido), revela los resultados del ensayo clínico de fase 1/2 BEECH: Investigating Safety, Tolerability and Efficacy of AZD5363 when Combined with Paclitaxel in Breast Cancer Patients (NCT01625286).
Con la Dra. Mafalda Oliveira, oncóloga e investigadora clínica del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO dirigido por la Dra. Cristina Saura, como co-autora y en colaboración con otros expertos investigadores, este estudio multicéntrico demuestra por primera vez la seguridad de combinar paclitaxel con el inhibidor de AKTE1-3 capivasetib en cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER+)/negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epitelial humano (HER2-) avanzado o metastásico.
El estudio consiste en dos partes: la primera, una fase 1b de análisis de la seguridad desinada a determinar la pauta de administración de capivasertib en combinación con paclitaxel; y la segunda, una fase 2 de expansión doble-ciega para evaluar el beneficio clínico de esta combinación en pacientes de cáncer de mama ER+/HER2- avanzado o metastásico y en la subpoblación con mutaciones en PIK3CA, el gen que codifica para la subunidad catalítica de PI3K.
Concretamente, la primera parte (A) analiza 44 pacientes y establece que la dosis intermitente de 400mg de capivasertib dos veces al día (4 días sí, 3 no) es la pauta de administración recomendada para la segunda parte (B), reportando diarrea, nauseas y astenia como los efectos adversos más comunes.
Para la Parte B, se distribuyeron 110 pacientes entre las ramas de paclitaxel con copivasertib y paclitaxel con placebo (54 y 56, respectivamente). Los pacientes también se estratificaron según la presencia o ausencia de mutaciones en PIK3CA, 51 de los cuales (46%) tenían tumores mutados en PIK3CA y 59 (54%) sufrían cánceres de mama PIK3CA wild-type.
Los autores exponen un tiempo de supervivencia libre de progresión (del inglés PFS) similar entre ambos grupos. Lo efectos secundarios más comunes fueron diarrea, nausea y alopecia, con más pacientes con mayor severidad en el grupo del capivasertib que en el placebo, 28 (52%) vs 11 (20%), respectivamente.
En declaraciones al Departamento de Comunicación del VHIO, la Dra. Mafalda Oliveira, co- y última autora de esta publicación, explicaba, “La toxicidad se controló efectivamente con modificaciones de dosis y tratamiento paliativo, hecho que indicaría que la combinación de capivasertib y paclitaxel es una terapia ben tolerada. De hecho, la tasa de discontinuación por toxicidad del tratamiento fue baja y no se afectó a la tolerabilidad ni a la intensidad de la dosis de paclitaxel.”
Teniendo en cuenta el bajo número de pacientes en cada grupo, que no se estudiaron más alteraciones genómicas en la vía de PI3K/PTEN/AKT, ni la activación compensatoria de la vía del receptor de estrógeno (ER), el beneficio terapéutico de esta combinación en pacientes con cáncer de mama ER+/HER2- avanzado o metastásico podría ser mayor.
Mafalda observaba que “El ensayo BEECH se realizó en tumores mamarios ER+ sin co-administración de una terapia endocrina y la resistencia a dicha terapia no era uno de los criterios de inclusión. La señalización cruzada entre las vías de ER y PI3K/AKT ya ha sido publicada previamente, de manera que se podría haber esquivado la inhibición de AKT y reducido la actividad de la combinación de capivasertib y paclitaxel en este subtipo de cáncer de mama.”
Y añadía, “Estamos realizando otros estudios colaborativos combinando capivasertib con terapia endocrina contra el cáncer de mama metastásico ER+/HER2-, y continuando con la combinación con paclitaxel en cánceres de mama triple negativos.”
En un sub-estudio del BEECH*** publicado en paralelo en Annals of Oncology, firmado como primera autora por Sarah Hrebien, Breast Cancer Now Centre of the Institute of Cancer Research (Londres, Reino Unido), se demuestra que la cantidad de ADN tumoral circulante en sangre (del inglés, ctDNA) bajo tratamiento oncológico refleja la respuesta del tumor y anticipa el beneficio clínico. Los tumores que responden a la terapia presentan niveles bajos de ctDNA después de iniciar el tratamiento, mientras que los resistentes mantienen o recuperan rápidamente los niveles iniciales.
En la cohorte de desarrollo (muestras de la Parte A), los autores enseñan que se reduce el ctDNA ya a los 8 días de tratamiento y establecen que 4 semanas es el momento óptimo para predecir la PFS a partir de los cambios prematuros en la cantidad de ctDNA.
En la cohorte de validación (Parte B), demuestran que los pacientes con poca cantidad de ctDNA a las 4 semanas de tratamiento tienen mayor PFS en comparación con los que mantienen los niveles de ctDNA altos (11.1 vs. 6.4 meses, respectivamente), remarcando la utilidad de detectar una reducción en la cantidad de ctDNA al principio del tratamiento para predecir la respuesta tumoral.
Los datos también muestran que los pacientes que recibieron la combinación de capivasertib y paclitaxel no tienen una mayor disminución del contenido de ctDNA que los de la rama de placebo y paclitaxel, independientemente del estatus de PIK3CA. De manera consistente con el estudio BEECH, estos resultados no indican que añadir el inhibidor de AKT no mejora la respuesta de los tumores de mama ER+/HER2- avanzados o metastásicos en general, pero tampoco en los PIK3CA mutantes.
Mafalda, también co-autora de esta publicación, concluye, “En nuestro estudio hemos validado prospectivamente que la evolución inicial del ctDNA es un indicador de la eficacia del tratamiento. Este análisis, por lo tanto, es muy prometedor en cuanto a acelerar el desarrollo clínico precoz de fármacos, así como para facilitar un ajuste más rápido de la terapia durante el transcurso de la enfermedad.”
###
* International Agency for Research on Cancer 2019. GLOBOCAN 2018. http://gco.iarc.fr/
** Turner NC, Alarcón E, Armstrong AC, Philco M, López Chuken YA, Sablin MP, Tamura K, Gómez Villanueva A, Pérez-Fidalgo JA, Cheung SYA, Corcoran C, Cullberg M, Davies BR, de Bruin EC, Foxley A, Lindemann JPO, Maudsley R, Moschetta M, Outhwaite E, Pass M, Rugman P, Schiavon G, Oliveira M. BEECH: A dose-finding run-in followed by a randomised phase 2 study assessing the efficacy of AKT inhibitor capivasertib (AZD5363) combined with paclitaxel in patients with oestrogen receptor-positive advanced or metastatic breast cancer, and in a PIK3CA mutant sub-population. Ann Oncol. 2019 Mar 12.
*** Hrebien S, Citi V, Garcia-Murillas I, Cutts R, Fenwick K, Kozarewa I, McEwen R, Ratnayake J, Maudsley R, Carr TH, de Bruin EC, Schiavon G, Oliveira M, Turner NC. Early ctDNA dynamics as a surrogate for progression free survival in advanced breast cancer in the BEECH trial. AnnOncol. 2019 Mar 12
