Barcelona, 15 de diciembre de 2020.- El Dr. Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología, y la Dra. Elena Élez, investigadora clínica del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, han sido los coautores de un artículo publicado hoy en la revista Cancer Cell* como una pieza destacada. En él, los dos investigadores revisan los hallazgos del ensayo CodeBreak 100 –un ensayo de fase I, multicéntrico y abierto– donde se evalúa la eficacia y la seguridad de sotorasib, un fármaco inhibidor de la mutación KRASG12C, en pacientes con tumores sólidos avanzados.
El artículo comienza actualizando las especificidades de las mutaciones de la familia RAS, con un especial detalle de las oncoproteínas KRAS. A la vez ofrece un resumen con observaciones sobre las promesas que brindan los resultados del estudio CodeBreak 100, así como sus limitaciones. Estos resultados se han publicado recientemente en la revista The New England Journal of Medicine**.
“El 20% de todos los cánceres albergan mutaciones RAS, y alcanzan un total estimado de 3,4 millones de casos nuevos cada año en todo el mundo. Por lo tanto, debemos esforzarnos por dirigirnos de manera más efectiva a la familia de proteínas RAS, y es KRAS quien más concretamente centra nuestros esfuerzos de investigación”, observó el Dr. Josep Tabernero, quien también es jefe del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH).
El estudio CodeBreak 100, que representa un avance importante para tratar de forma más eficaz las mutaciones de KRAS en el tratamiento del cáncer, evaluó los resultados de inhibir la mutación KRASG12C –presente en un 13% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y en torno a un 4% de los cánceres colorrectales entre otros– con el fármaco sotorasib. En total participaron 129 pacientes con tumores sólidos avanzados; 59 de ellos habían sido previamente con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 42 con cáncer colorrectal y 28 con otros tipos de tumores, que habían recibido una media de tres líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica.
En la revisión llevada a cabo por los investigadores del VHIO, publicada ahora como artículo destacado, se arroja luz sobre el hecho de que la cohorte de cáncer colorrectal mostró una tasa de respuesta peor al tratamiento con sotorasib en comparación con la observada en la de cáncer de pulmón. En el subgrupo de cáncer de pulmón de células pequeñas el 32,2% (19 pacientes) tuvo una respuesta objetiva confirmada, mientras que en el subgrupo de cáncer colorrectal esta fue del 7,1%. En lo que respecta al control de la enfermedad este fue del 88,1% (52 pacientes) en el primer subgrupo y del 73,8% (31 pacientes) en el segundo. Los dos coautores del artículo apuntan que estas respuestas más bajas en cáncer colorrectal se han visto en otros estudios con las mutaciones RAS como objetivo. El Dr. Tabernero y la Dra. Élez destacan varios ejemplos y se basan en otros resultados (Amodio V. et al. 2020) que muestran que la combinación de la inhibición de KRASG12C y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede superar eficazmente la respuesta adaptativa de esta mutación a la inhibición observada en líneas celulares y modelos derivados de pacientes.
También en su artículo discuten brevemente los resultados del estudio KRYSTAL-1 (Johnson ML. et al. 2020), que exploró novedosos enfoques para suprimir la expresión génica y aprovechar el sistema inmunológico para detener la enfermedad de una manera más eficaz. Los investigadores combinaron adagrasib, otro inhibidor de KRASG12C, con el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab, o con pembrolizumab y afatinib, un inhibidor de EGFR, en pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas. También combinaron cetuximab, otro inhibidor de EGFR, y adagrasib en pacientes de cáncer colorrectal.
La Dra. Elena Élez, también médica oncóloga en el Departamento de Oncología Médica del HUVH, comentó: “En nuestros esfuerzos colectivos para desarrollar terapias contra el cáncer que se dirijan de manera más efectiva a KRAS, los resultados de CodeBreak 100 brindan información importante para el desarrollo de un tratamiento más eficaz y preciso que nos ayude en las estrategias contra el cáncer colorrectal. También respaldan la necesidad de tener en cuenta la biología subyacente de cada tipo de tumor a la hora de decidir los tratamientos”.
Por su parte, el Dr. Tabernero concluyó: “Este estudio representa un progreso importante en el desarrollo de nuevos fármacos. Los hallazgos respaldan que las mejores estrategias y combinaciones de tratamientos deben basarse en las características histológicas y moleculares de cada cáncer, y que la evaluación farmacodinámica y el análisis de biomarcadores en una fase temprana, así como los estudios dinámicos, deben incluirse para mejorar en última instancia los resultados de nuestros pacientes”.
Referencias:
*Elez, E. Tabernero, J. “The Effective Targeting of KRASG12C elusiveness. Spotlight”. Cancer Cell 2020 Dec 14; 38(06):785-787. DOI: https:/doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.012.
**Hong, D., Fakih, M., Strickler, J., Desai, J., Durm, G., Shapiro, G., Falchook, G., Price, T., Sacher, A., Delinger, C. et al. “KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors”. N Engl J Med 2020 Sep 24;383(13):1207-1217.
