Barcelona, 27 de julio de 2021 – En la oncología se busca que los tratamientos ataquen únicamente a las células tumorales, evitando que las sanas tengan que sufrir. Así se ha pasado de emplear tratamientos de quimioterapia muy tóxicos, con importantes efectos adversos, a tratamientos cada vez más dirigidos, que logran una mayor efectividad y reducen al mínimo sus complicaciones. En este sentido un gran avance ha sido el desarrollo de los inmunoconjugados o anticuerpos unidos a una quimioterapia–también conocidos como ADC por sus siglas en inglés–, a la que liberan una vez se unen a una diana. Sin embargo, hasta la fecha estos han sido difíciles de descubrir debido a la escasez de dianas exclusivas de las células tumorales, sobre todo en los tumores sólidos. Ahora, un nuevo tipo de fármaco, el Probody, parece destinado a superar estas dificultades.
La Dra. Elena Garralda, jefa del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch, y el Dr. Honey Oberoi, investigador de la UITM-CaixaResearch, acaban de publicar en la revista Clinical Cancer Research un artículo en el que analizan las promesas que los Probody han traído al campo del desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos, después de la reciente publicación de los resultados de un estudio de fase I de la Dra. Melissa Johnson con el fármaco CX-2029 en pacientes con tumores sólidos[1].
Los ADC se basan en la idea de emplear un anticuerpo dirigido a una célula tumoral y unido a una carga útil citotóxica. Para hacerlo se selecciona un antígeno que se expresa en la superficie de la célula tumoral. Tras la unión con este antígeno, la carga citotóxica se internaliza en la célula tumoral y produce la muerte celular. Se logra de esta manera reducir la toxicidad de los tratamientos, al dirigirse exclusivamente a las células tumorales. Una idea muy buena en la teoría, que en su desarrollo ha topado con la dificultad de encontrar antígenos que fueran exclusivos de las células tumorales. “A diferencia de los tumores hematológicos, la mayoría de las dianas en tumores sólidos están presentes también en otras células sanas, lo que dificulta su desarrollo. A pesar de que en los últimos años se han probado cientos de estos ADC, solo diez han sido aprobados y cinco de ellos en los últimos dos años, lo que da una muestra de la complejidad del desarrollo de estos agentes”, explica la Dra. Elena Garralda.
Ante la dificultad de encontrar dianas, recientemente se ha empezado a probar una estrategia nueva que parece poder resolver este problema, los Probody. Al igual que los conjugados anticuerpo-fármaco, estos medicamentos se dirigen a un antígeno pero la diferencia está en que lo hacen con una máscara. Esta consiste en una secuencia de proteínas específicamente personalizada que se degrada por la acción de las proteasas asociadas, unas enzimas que se encuentran casi en exclusividad en las zonas tumorales. “De esta forma, es el microambiente tumoral el que activa por así decirlo el fármaco, de manera que evita su toxicidad en zonas sanas y actúa únicamente en las células cancerígenas. Todavía estamos en fases muy iniciales pero empieza a haber resultados prometedores de este nuevo concepto”, explica el Dr. Honey Oberoi.
El estudio de la Dra. Johnson representa una prueba del concepto de esta tecnología aplicada a los pacientes y establece el papel del CD71, una glucoproteína transmembrana que se une a la transferrina y que es clave en la captación del celular de hierro, en el tratamiento del cáncer. Pero no es la única estrategia; otros grupos están investigando también alternativas como el desarrollo de anticuerpos con un dominio en espiral heterodimérico, que también se desenmascaran tras la exposición a las proteasas, así como otras estrategias más allá de los antígenos que se expresan exclusivamente en la superficie de los tumores. “Todas estas estrategias de desenmascaramiento pueden aumentar el número de dianas utilizadas en los conjugados anticuerpo-fármaco. Sin embargo, es importante destacar que una buena diana no garantiza necesariamente el éxito y que la investigación para optimizar los diferentes componentes de estos nuevos tratamientos conjugados está todavía en marcha. Pero no es difícil imaginar que, en un futuro cercano, tendrán un papel de vanguardia en el tratamiento del cáncer”, finaliza la Dra. Elena Garralda, quien apunta como el VHIO ahora participa en un estudio para el desarrollo de este Probody con el Dr. Josep Tabernero como investigador principal.
Referencia:
- Oberoi HK, Garralda E. Unmasking new promises: expanding the antigen landscape for antibody drug conjugates. Clin Cancer Res. 2021 Jun 16:clincanres.1353.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1353. Epub ahead of print. PMID: 34135020
- [1] Johnson M, El-Khoueiry A, Hafez N, Lakhani N, Mamdani H, Rodon J, Sanborn RE, Garcia-Corbacho J, Boni V, Stroh M, Hannah AL, Wang S, Castro H, Spira A. “Phase I, First-in-Human Study of the Probody Therapeutic CX-2029 in Adults with Advanced Solid Tumor Malignancies”. Clin Cancer Res. 2021 Jun 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0194. Epub ahead of print. PMID: 34083236.
