Barcelona, 27 de juliol de 2021 – En l’oncologia es busca que els tractaments ataquin únicament les cèl·lules tumorals, evitant que les sanes hagin de patir. Així s’ha passat d’emprar tractaments de quimioteràpia molt tòxics, amb efectes adversos importants, a tractaments cada vegada més dirigits, que aconsegueixen més efectivitat i en redueixen les complicacions al mínim. En aquest sentit un gran avanç ha estat el desenvolupament dels inmunoconjugats o anticossos units a una quimioteràpia –també coneguts com a ADC per les sigles en anglès–, la qual alliberen un cop s’uneixen a una diana. No obstant això, fins ara aquests anticossos han estat difícils de descobrir causa de l’escassetat de dianes exclusives de les cèl·lules tumorals, sobretot en els tumors sòlids. Ara, un nou tipus de fàrmac, el Probody, sembla destinat a superar aquestes dificultats.
La Dra. Elena Garralda, cap del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i directora de la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – CaixaResearch, i el Dr. Honey Oberoi, investigador de la UITM-CaixaResearch, acaben de publicar a la revista Clinical Cancer Research un article en el qual s’analitzen les promeses que els Probody han portat a el camp del desenvolupament de nous tractaments dirigits, després de la recent publicació dels resultats d’un estudi de fase I de la Dra. Melissa Johnson amb el fàrmac CX-2029 en pacients amb tumors sòlids[1].
Els ADC es basen en la idea d’emprar un anticòs dirigit a una cèl·lula tumoral i unit a una càrrega útil citotòxica. Per fer-ho se selecciona un antigen que s’expressa a la superfície de la cèl·lula tumoral. Després de la unió amb aquest antigen, la càrrega citotòxica s’internalitza en la cèl·lula tumoral i provoca la mort cel·lular. D’aquesta manera s’aconsegueix reduir la toxicitat dels tractaments, dirigint-los exclusivament a les cèl·lules tumorals. Una idea molt bona en la teoria, que en el desenvolupament ha topat amb la dificultat de trobar antígens que fossin exclusius de les cèl·lules tumorals. «A diferència dels tumors hematològics, la majoria de les dianes en tumors sòlids són presents també en altres cèl·lules sanes, cosa que en dificulta el desenvolupament. Tot i que en els últims anys s’han provat centenars d’ADC, només se n’han aprovat deu, cinc dels quals en els últims dos anys; això dona una mostra de la complexitat del desenvolupament d’aquests agents», explica la Dra. Elena Garralda.
Davant la dificultat de trobar dianes, recentment s’ha començat a provar una estratègia nova que sembla que pot resoldre aquest problema, els Probody. Igual que els conjugats anticòs-fàrmac, aquests medicaments es dirigeixen a un antigen però la diferència és que ho fan amb una màscara. Aquesta màscara consisteix en una seqüència de proteïnes específicament personalitzada que es degrada per l’acció de les proteases associades, uns enzims que es troben gairebé exclusivament a les zones tumorals. «Així, és el microambient tumoral el que activa, per dir-ho d’alguna manera, el fàrmac, i n’evita la toxicitat en zones sanes i actua únicament en les cèl·lules cancerígenes. Encara estem en fases molt inicials però comença a haver-hi resultats prometedors d’aquest nou concepte», explica el Dr. Honey Oberoi.
L’estudi de la Dra. Johnson representa una prova de concepte d’aquesta tecnologia aplicada als pacients i estableix el paper del CD71, una glucoproteïna transmembrana que s’uneix a la transferrina i que és clau en la captació del cel·lular de ferro, en el tractament del càncer. Però no és l’única estratègia; altres grups també estan investigant alternatives com el desenvolupament d’anticossos amb un domini en espiral heterodimèric, que també es desemmascaren després de l’exposició a les proteases, així com altres estratègies més enllà dels antígens que s’expressen exclusivament en la superfície dels tumors. «Totes aquestes estratègies de desemmascarament poden augmentar el nombre de dianes utilitzades en els conjugats anticòs-fàrmac. No obstant això, és important destacar que una bona diana no garanteix necessàriament l’èxit i que la investigació per optimitzar els diferents components d’aquests nous tractaments conjugats està encara en marxa. Però no és difícil imaginar que, en un futur proper, tindran un paper d’avantguarda en el tractament del càncer», finalitza la Dra. Elena Garralda, que apunta com el VHIO ara participa en un estudi per al desenvolupament d’aquest Probody amb el Dr. Josep Tabernero com a investigador principal.
Referència:
- Oberoi HK, Garralda E. Unmasking new promises: expanding the antigen landscape for antibody drug conjugates. Clin Cancer Res. 2021 Jun 16:clincanres.1353.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1353. Epub ahead of print. PMID: 34135020
- [1] Johnson M, El-Khoueiry A, Hafez N, Lakhani N, Mamdani H, Rodon J, Sanborn RE, Garcia-Corbacho J, Boni V, Stroh M, Hannah AL, Wang S, Castro H, Spira A. “Phase I, First-in-Human Study of the Probody Therapeutic CX-2029 in Adults with Advanced Solid Tumor Malignancies”. Clin Cancer Res. 2021 Jun 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0194. Epub ahead of print. PMID: 34083236.
