Barcelona, 14 de diciembre de 2021. La pasada semana, del 7 al 10 de diciembre de 2021 en Tejas (EE. UU.), se celebró el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio (SABCS), en modalidad presencial y virtual. En este encuentro internacional y, a largo de cinco días, se presentaron por primera vez los resultados de varios estudios codirigidos desde el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, en formato presentaciones y debate de póster. En estas sesiones se abordaron los últimos avances en biología experimental, etiología, prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama y de estadios precancerosos.
Dos estudios de SOLTI dirigidos por el VHIO
Muchos de los estudios que contaron con la participación de científicas e investigadoras clínicas del VHIO en calidad de autor principal y/o coautores consistían en ensayos clínicos llevados a cabo por el grupo SOLTI, un grupo académico de investigación sobre el cáncer de mama.
Durante la Poster Session 1 (Track: Advanced Disease Treatment: Advanced Therapy, Targeted – P1-18-34), se presentaron y se debatieron los primeros resultados del estudio SOLTI-1507 IPATHER sobre la seguridad y la eficacia de la combinación de ipatasertib, un potente inhibidor de la AKT, y trastuzumab con pertuzumab en pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (cáncer de mama HER2+) que presentan mutaciones en el gen PIK3CA. Este estudio ha sido codirigido por la Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO, y la Dra. Mafalda Oliveira, investigadora clínica y médica oncóloga del mismo grupo.
Esta población de pacientes en particular, que representa el 30-35 % de todos los pacientes con sobreexpresión de HER2 (HER2+), obtiene menos beneficio al tratamiento de mantenimiento de primera línea con trastuzumab y pertuzumab cuando presentan metástasis. Sobre la base de los resultados del análisis exploratorio del estudio CLEOPATRA, el cual apuntaba al peor pronóstico en tumores con mutaciones en PI3KCA, se diseñó el estudio en fase 1b IPATHER, un estudio de un solo grupo, para evaluar en estas pacientes la actividad preliminar al añadir este inhibidor de la AKT al tratamiento con dos fármacos que actúan sobre HER2.
“El análisis de los resultados de las primeras pacientes incluidas en el estudio IPATHER muestra que esta novedosa combinación es segura, se tolera bien y los acontecimientos adversos producidos por el tratamiento son llevaderos. Resulta alentador que nuestros datos también muestran signos preliminares de eficacia”, señaló la Dra. Saura, que también es Jefa de la Unidad de Cáncer de Mama del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), que está dirigido por el Dr. Josep Tabernero, Director del VHIO y miembro de la Junta Directiva de SOLTI.
“En vista de que el perfil de seguridad es favorable, la fase de ampliación de la población que recibe la dosis de estos tres fármacos en combinación está en curso. En esta fase se incluirá a otras 19 pacientes. Esperamos que este nuevo abordaje terapéutico mejore, en última instancia, el pronóstico de estas pacientes”, añade la Dra Oliveira, co-investigadora principal de este estudio, quien también es miembro de la Junta Directiva de SOLTI.
Durante la Poster Session 1 (Track: Prognostic and Predictive Factors: Predictive Biomarkers for Endocrine Therapies – P1-07-02), se presentaron los resultados principales del ensayo SOLTI-1802 ONAWA, un ensayo clínico ventana multicéntrico con onapristona, un antiprogestágeno de tipo 1, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadio inicial con sobreexpresión de receptores hormonales y sin sobreexpresión de HER2 (HER2-).
La Dra. Meritxell Bellet, investigadora principal de este estudio, además de investigadora clínica del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO, médico oncóloga en el HUVH y miembro de la Junta Directiva de SOLTI, presentó estos datos del ensayo ONAWA, primer ensayo ventana que evalúa si el tratamiento con onapristona antes de la intervención quirúrgica puede inhibir la proliferación de células tumorales. Este ensayo está codirigido por la Dra. Cristina Saura, también en colaboración con el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del VHIO. En este ensayo se incluyeron a diez pacientes con un índice de proliferación ki-67 superior al 10 %.
“Los resultados obtenidos hasta la fecha muestran una evolución menos agresiva del cáncer y un mejor pronóstico de algunos tumores, incluido el cáncer de mama luminal A. Su perfil de seguridad es coherente con el perfil notificado anteriormente y también hemos observado un cambio a casos de cáncer endocrino-sensibles, lo que podría aumentar las posibilidades de respuesta al tratamiento antiestrogénico”, señaló la Dra. Bellet, primera autora de este estudio.
¿Nuevo conjugado anticuerpo-fármaco en el cáncer de mama en estadio inicial?
Además de estos dos estudios de SOLTI codirigidos desde VHIO, los primeros resultados de otro ensayo ventana, el ensayo SOLTI-1805 TOT-HER3, fueron presentados y debatidos durante la Spotlight Poster Discussion Session 13 (Track: Novel Therapeutics – PD13-04), por el Dr. Aleix Prat, investigador principal, Jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic Barcelona y Presidente de SOLTI.
El ensayo TOT-HER3, que está codirigido por la Dra. Mafalda Oliveira en el VHIO, es el primer estudio en evaluar patritumab deruxtecán, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que actúa sobre HER3, en pacientes con cáncer de mama en estadio inicial sensible al tratamiento hormonal con sobreexpresión de receptores hormonales y sin sobreexpresión de HER2 (HER2-). Antes de este estudio, este ADC solo había demostrado actividad antitumoral y un perfil de seguridad tolerable en pacientes con metástasis que previamente habían recibido tratamiento extenso, con niveles elevados o bajos de expresión de HER3.
Con un total de 80 pacientes a reclutar en 10 hospitales de toda España, los resultados preliminares de las primeras 30 pacientes mostraron una reducción del volumen tumoral en un 45,8 % de los casos. Además, un 57 % de estos pacientes presentaron un aumento del grado de infiltración inmunitaria y una disminución del grado de celularidad tumoral con una sola administración del fármaco.
“Estos resultados iniciales muestran que patritumab deruxtecán posee una elevada actividad antitumoral. En casi uno de cada dos casos, con este tratamiento se logró una reducción del volumen tumoral e incluso la curación”, afirmó la Dra. Oliveira.
“Otro dato positivo es que el tratamiento se toleró bien y el perfil de seguridad fue coherente con el notificado previamente para este ADC. Estos prometedores hallazgos podrían, en última instancia, traducirse en beneficios para los pacientes a quienes se acabe de diagnosticar cáncer de mama en estadio inicial sin sobreexpresión de HER2 (HER2-)”.
Buscamos biomarcadores de respuesta a los ADC que actúan sobre HER3 en xenoinjertos obtenidos de pacientes con cáncer de mama
La proteína HER3 se encuentra sobreexpresada en un 30-50 % de pacientes con cáncer de mama y se ha asociado a un mal pronóstico. Los resultados de un estudio previo en fase 1/2 demostraron que patritumab deruxtecán, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que actúa sobre HER3, posee una actividad antitumoral prometedora en pacientes con cáncer de mama metastásico que presentan sobreexpresión de receptores hormonales.
Usando el mismo fármaco que en el ensayo SOLTI-1805 TOT-HER3 antes mencionado, la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO, evaluó la actividad de este ADC en 21 modelos de xenoinjertos diversos obtenidos de pacientes con cáncer de mama para identificar potenciales biomarcadores robustos de la respuesta al fármaco.
Los resultados presentados durante la Poster Session 5 (Track: Prognostic and Predictive Factors: Predictive Biomarkers for Targeted Therapies – P5-13-14) mostraron que el 38 % de los xenoinjertos obtenidos de pacientes eran muy sensibles al patritumab deruxtecán. Además, en un 36 % de los xenoinjertos, este ADC alcanzó una actividad antitumoral superior frente a la quimioterapia con irinotecán.
“Observamos una potente respuesta antitumoral a este conjugado anticuerpo-fármaco que actúa sobre HER3 en los xenoinjertos obtenidos de pacientes, independientemente de los niveles de expresión basales de HER3/ERBB3, lo que está de acuerdo con los datos clínicos previamente publicados de un estudio en fase 1/2. Además, los tumores basal-like fueron más sensibles a este tratamiento que los modelos de cáncer de mama de subtipo luminal B”, explicó la Dra. Serra, investigadora principal en este estudio de investigación.
Los resultados también apuntan a un efecto de este tratamiento en la regulación a la baja de la vía de señalización mediada por HER3/ERK y el inicio del daño al ADN en fase S de manera paralela, lo que favorece la muerte de las células tumorales.
“Si queremos predecir con mayor precisión qué pacientes tienen una mayor probabilidad de beneficiarse, resulta esencial aumentar los conocimientos a escala molecular sobre los mecanismos de respuesta a este prometedor conjugado anticuerpo-fármaco”, agregó Andreu Òdena, estudiante de doctorado en el Grupo de Terapias Experimentales del VHIO y primer coautor de este estudio, junto con otros investigadores del equipo de la Dra. Serra.
Este estudio dirigido por el VHIO también fue seleccionado para uno de los recorridos de pósteres del Guiding Researchers and Advocated to Scientific Partnerships (GRASP): Grupo 1A: modelos en animales, cáncer de mama HER2+, cáncer de mama HER3, martes, 14 de diciembre.
GRASP es una organización dirigida por pacientes que reúne a pacientes, médicos e investigadores para intercambiar ideas y aprender los unos de los otros con el fin de impulsar los avances científicos. Los debates en el recorrido de pósteres del GRASP constituye uno de los programas oficiales de promoción del SABCS de 2021.
