- El nuevo anticuerpo, MCLA-158, se dirige tanto al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como a la proteína LGR5 y ha demostrado ser significativamente más activo que la combinación de anticuerpos monoespecíficos.
- Una aportación novedosa en el desarrollo de este nuevo anticuerpo biespecífico es el uso de un biobanco de organoides derivados de células tumorales de pacientes de cáncer colorrectal para abordar la eficacia sobre las células madre cancerosas de una batería de anticuerpos candidatos.
- Los investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, fueron los encargados de comprobar posteriormente que el fármaco seleccionado, el MCLA-158, era eficaz en modelos animales de xenoinjertos derivados de pacientes o PDX.
Barcelona, 25 de abril de 2022– Científicos de un consorcio internacional, liderado por el Dr. Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC), junto a la empresa holandesa Merus NV, revelan los datos preclínicos que conducen al descubrimiento de MCLA-158 y su mecanismo de acción sobre las células madre del cáncer. En este consorcio también ha participado el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO). Este anticuerpo bloquea la aparición de metástasis –es decir, la expansión del cáncer a otros órganos vitales– y frena el crecimiento de los tumores primarios en modelos experimentales de cáncer.
El estudio, que se publica hoy en Nature Cancer, sienta las bases para incorporar el uso de organoides en el proceso de descubrimiento de fármacos que realizan las empresas farmacéuticas. Los organoides son muestras derivadas de pacientes que se pueden cultivar y que reproducen ciertos aspectos del compartimiento del tumor en el laboratorio. Hasta ahora, se estaba explorando su utilidad en la medicina personalizada del cáncer, es decir, para ayudar a tomar decisiones sobre el mejor tratamiento para cada paciente. Sin embargo, para el descubrimiento del MCLA-158, por primera vez se ha recurrido a la utilización de un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para discriminar entre cientos de nuevos anticuerpos cuál de ellos era más efectivo y adecuado para la mayoría de los pacientes.
Una vez que gracias al banco de organoides se seleccionó el anticuerpo más prometedor, se utilizó lo que se conoce como modelos PDX –en los cuales se implanta en ratones células procedentes de pacientes humanos– para validar su funcionalidad y demostrar que se bloqueaba la formación de metástasis. El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) fue quien se encargó de realizar esta parte del estudio. “Hemos utilizado una tomografía computarizada o TAC en los PDX, como el empleado en los pacientes humanos, para comprobar por imagen el crecimiento del tumor dentro del intestino de los ratones, y hemos podido observar que el anticuerpo funcionaba”, explica el Dr. Héctor G. Palmer, jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO y uno de los investigadores que han participado en el estudio.
No solo el Dr. Héctor G. Palmer ha formado parte este equipo de investigación, sino que también han participado muchos otros profesionales del VHIO, entre ellos el Dr. Paolo Nuciforo, jefe del Grupo de Oncología Molecular del VHIO. Este es un hecho que ha destacado el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO, jefe del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y también autor de este artículo: “Este trabajo colaborativo demuestra cómo son de importantes la multidisciplinariedad y el trabajo transversal que se lleva a cabo en nuestro centro. Gracias a ello es posible el desarrollo de nuevos fármacos tan sofisticados como este nuevo anticuerpo, que precisan de la implicación de profesionales con experiencia en campos muy diferentes de la investigación”.
El MCLA-158: un anticuerpo con dos frentes de acción
Los anticuerpos son proteínas que nuestro cuerpo produce de manera natural para reconocer agentes infecciosos o células alteradas, de manera que puedan ser eliminadas por los linfocitos del sistema inmune (glóbulos blancos de la sangre). El anticuerpo que se describe en este trabajo, el MCLA-158, es un anticuerpo biespecífico que reconoce dos proteínas distintas en la superficie de las células madre del cáncer, que son la EGFR y la LGR5.
La actividad de la EGFR favorece el crecimiento descontrolado de las células, mientras que la LGR5 marca la superficie de las células madre del cáncer, que son responsables de la expansión de los tumores. En concreto, MCLA-158 degrada la proteína EGFR en las células madre del cáncer que presentan el marcador LGR5. De esta forma, bloquea las vías de crecimiento y supervivencia en las células que inician y expanden el cáncer. Este anticuerpo, sin embargo, no interfiere con el funcionamiento de las células madre sanas del organismo, que son esenciales para el buen funcionamiento de los tejidos.
El anticuerpo MCLA-158 muestra una potente inhibición del crecimiento de los organoides del cáncer colorrectal, bloquea el inicio de la metástasis, así como el crecimiento del cáncer en diferentes modelos preclínicos, como por ejemplo tumores de cabeza y cuello, esófago y estómago.
Un biobanco de organoides para el descubrimiento de fármacos
Para el desarrollo y la caracterización de este anticuerpo, los investigadores de HUB Organoids construyeron un biobanco que comprende organoides derivados de pacientes con cáncer de colon, organoides de metástasis de cáncer de colon en el hígado y organoides de tejido normal no canceroso.
La incorporación de organoides en las fases más iniciales de la generación de fármacos, en este caso anticuerpos terapéuticos, permite identificar aquellos que son efectivos para la mayoría de los pacientes o incluso contra tumores portadores de una mutación en particular. Otra ventaja adicional es la posibilidad de identificar efectos secundarios no deseados de los fármacos sobre nuestros órganos, utilizando organoides procedentes de tejido sano. Esto ha permitido valorar los efectos nocivos del fármaco sobre las células sanas y eliminar de este modo los anticuerpos con mayor toxicidad en las fases más tempranas del estudio.
Esta investigación preclínica publicada hoy en Nature Cancer incluye el trabajo realizado en el marco del consorcio suppresSTEM, financiado por la UE y con el trabajo colaborativo de varias instituciones internacionales de investigación ‒el IRB Barcelona, el Instituto Hubrecht y el Instituto Sanger‒ y empresas ‒Merus N.V. y Ocello B.V./Crown Bioscience. También colaboraron en esta publicación el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Instituto Catalán de Oncología (ICO) y la empresa Xenopad.
Referencia:
Bram Herpers, Berina Eppink, Mark I. James, Carme Cortina, Adrià Cañellas , Sylvia F. Boj, Xavier Hernando-Momblona, Dominik Glodzik, Rob C. Roovers, Marc van de Wetering, Carina Bartelink Clements, Vanessa Zondag van der Zande, Jara García Mateos, Kuan Yan , Lucia Salinaro, Abdul Basmeleh, Szabolcs Fatrai, David Maussang, Jeroen J Lammerts van Bueren, Irene Chicote, Garazi Serna, Laia Cabellos, Lorena Ramírez, Paolo Nuciforo, Ramon Salazar, Cristina Santos, Alberto Villanueva, Camille Stephan-Otto-Attolini, Elena Sancho, Hector G. Palmer, Josep Tabernero, Michael R. Stratton, John de Kruif, Ton Logtenberg, Hans Clevers, Leo S. Price, Robert Vries, Eduard Batlle & Mark Throsby. “Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells”. Nature Cancer (2022) DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0
