El cáncer colorrectal (CCR) representa aproximadamente el 10 % de todos los tipos de cáncer y es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer. Los pacientes a quienes se les diagnostica cáncer colorrectal metastásico (CCRm) desde el inicio de la enfermedad representan un 20 % del total, mientras que hasta un 50 % de los pacientes a los cuales se les diagnostica este tipo de cáncer de forma localizada acaba desarrollando metástasis. Aunque el pronóstico de estos pacientes ha mejorado significativamente en los últimos 20 años con la implantación de tratamientos más eficaces, lo cierto es que en la mayoría de casos sigue siendo una enfermedad incurable.
Además, el tratamiento de estos pacientes supone un reto médico ya que, aunque se ha conseguido identificar varias dianas moleculares susceptibles de tratamiento con el objetivo de desarrollar tratamientos personalizados, lo cierto es que la complejidad propia de la enfermedad metastásica hace que sea necesario un enfoque hacia la medicina de precisión, en el que el tratamiento integre el conocimiento de las alteraciones genéticas de los tumores, el perfil de expresión de proteínas o el microambiente tumoral, entre otros, para conseguir un control de la enfermedad y una mejora notable de la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes a largo plazo.
Un artículo publicado recientemente en A Cancer Journal for Clinicians, del que es coautor el Dr. Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, hace una revisión sobre los avances que se han producido en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) y cómo la medicina de precisión puede ayudar a mejorar las terapias existentes para los pacientes que desarrollan esta enfermedad.
«El cáncer colorrectal metastásico tiene una elevada heterogeneidad y una compleja biología molecular que afectan a la respuesta a las terapias y condicionan la supervivencia del paciente. Esta heterogeneidad propia del tumor ya se puede encontrar en fases iniciales de la enfermedad y eso está determinado por regulaciones genéticas y epigenéticas que influirán en los diferentes perfiles moleculares del tumor. En este sentido, los avances en el conocimiento de las bases moleculares de los tumores son esenciales para su adecuado manejo», afirma el Dr. Josep Tabernero. En el caso del cáncer colorrectal, se han identificado tres grandes vías de carcinogénesis (la vía supresora o de la inestabilidad cromosómica, la vía mutadora o de la inestabilidad de microsatélites, y la vía metiladora o del fenotipo metilador de islas CpG) que permiten identificar diferentes fenotipos dentro de este tipo de cáncer y determinar conductas desde el punto de vista pronóstico, o de respuesta a terapias concretas con el objetivo de avanzar, cada vez más, hacia un manejo individualizado de estos pacientes. Pero en el caso del CCRm, después de más de 20 años de investigación traslacional y clínica dirigida a la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sus vías de transmisión de señales intracelulares, esta sigue siendo la piedra angular para conseguir tratamientos dirigidos por esta enfermedad.
Los niveles elevados de EGFR, una tirosina cinasa de la familia de los receptores humanos del factor de crecimiento epidérmico, que incluye también HER2/c-neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) y HER4 (ERBB4), se han identificado como un componente común de múltiples tipos de cáncer y parecen promover el crecimiento del tumor sólido. En el caso del cáncer colorrectal metastásico, se han descubierto numerosos ligandos específicos que desencadenan un complejo mecanismo de transmisión de señales intracelulares en vías que regulan la proliferación de células cancerosas, la supervivencia o la propagación de la metástasis.
También se han dedicado grandes esfuerzos a identificar biológicamente subtipos homogéneos de CCR para un mejor pronóstico y para el desarrollo de nuevas terapias. Actualmente, gracias al estudio que hizo un consorcio internacional del análisis del transcriptoma de la expresión génica de las células tumorales, así como de la infiltración del estroma y del microambiente tumoral, se han definido cuatro subgrupos moleculares.
Los retos de la medicina de precisión en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
El primer paso con éxito hacia la medicina personalizada del cáncer ha sido la definición de distintas opciones de tratamiento y secuencias, que se basan en la caracterización molecular del tumor. La investigación de alteraciones de los genes RAS y BRAF y, recientemente, también de HER2, y la evaluación del estado de los microsatélites son actualmente el criterio de referencia para la caracterización molecular del CCRm, que es necesaria para seleccionar los tratamientos más adecuados. Además de la caracterización molecular, hay varios factores que influyen en la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente, como sus características (comorbilidades, edad…) y las características del tumor (carga tumoral, ubicación de las metástasis…). Actualmente, la primera línea de tratamiento se basa, principalmente, en quimioterapias que incluyen dobletes como el FOLFIRI o FOLFOX, o bien, en función del estado del tumor, tripletes como el FOLFOXIRI (ácido folínico, 5-FU, oxaliplatino, e irinotecano) en determinados pacientes.
Para aplicar estrategias de tratamiento eficaces basadas en la medicina de precisión habría que integrar toda la información posible sobre el tumor y su comportamiento, desde el conocimiento exhaustivo de las alteraciones genómicas de los tumores a la expresión de genes y proteínas del microambiente tumoral, y sus cambios dinámicos en el transcurso de la enfermedad en cada paciente. En este sentido, la estratificación molecular sobre la que se hace el tratamiento actual del CCRm no representa completamente la heterogeneidad de genotipos y fenotipos complejos de esta enfermedad. Además, se suma otro factor que añade complejidad para caracterizar esta enfermedad: la microbiota intestinal. En algunos estudios recientes se ha puesto de manifiesto que hay bacterias que tienen relación con el desarrollo y progresión del cáncer colorrectal, así como con la respuesta a los tratamientos; es un campo de investigación en el que están trabajando distintos grupos y consorcios internacionales.
Referencia bibliográfica:
Fortunato Ciardiello, Davide Ciardiello, Giulia Martini, Stefania Napolitano, Josep Tabernero, Andrés Cervantes. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2022;72:000-000.
