- El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, ha colaborado con el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, en la identificación de la proteína AXL como posible factor de resistencia a los tratamientos del cáncer de mama HER2+.
- El papel del VHIO ha sido el de corroborar y validar los resultados obtenidos en modelos celulares in vitro con experimentos en modelos animales con muestras derivadas de pacientes (PDXs) del biobanco del VHIO. En ellos se observó que la inhibición de AXL combinada con el tratamiento anti-HER2 lograba la remisión completa en el 100% de los casos.
- Esta investigación abre una puerta a una posible solución para las pacientes que desarrollan resistencia a la terapia anti-HER2, que ocurre en un 20-25% de los casos, dando lugar a un estadio de la enfermedad que hoy se considera incurable.
Barcelona, 10 de junio de 2022– Uno de los grandes retos que hay en el tratamiento del cáncer son las resistencias a los tratamientos. Por eso, buena parte de la investigación actual se centra en descubrir cuáles son los mecanismos que las originan y poder de esta forma desarrollar estrategias que ayuden a superarlas para mejorar los resultados de los pacientes. Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, han participado recientemente en uno de estos estudios, que se centraba en descubrir los mecanismos de resistencia en el cáncer de mama HER2+.
El Dr. Juan Miguel Cejalvo ‒investigador del Grupo de Investigación de Biología de Cáncer de Mama del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valencia, dirigido por la Dra. Ana Lluch, e investigador miembro de CIBERONC‒, ha liderado un trabajo en el que se ha podido identificar una proteína denominada AXL como posible factor de resistencia a los tratamientos del cáncer de mama HER2+. En este trabajo se ha estudiado cómo su inhibición farmacológica puede revertir esa situación y aumentar la respuesta a la terapia.
Los resultados de la investigación se recogen en el artículo ‘Targeting HER2-AXL heterodimerization to overcome resistance to HER2 blockade in breast cancer’, recientemente publicado en Science Advances, que tiene como primera autora a la Dra. Anna Adam-Artigues, investigadora del mismo grupo de investigación de INCLIVA, que ha obtenido una Ayuda Predoctoral de la Asociación Española Contra el Cáncer en Valencia.
AXL, una proteína clave en la resistencia
La investigación ha demostrado que AXL tiene un papel importante en la resistencia a la terapia anti-HER2 en cáncer de mama HER2+, por ser un receptor de membrana implicado en múltiples procesos biológicos esenciales para el desarrollo de metástasis. Con este trabajo se ha confirmado a nivel celular que la unión de AXL con HER2 causa la resistencia a la terapia anti-HER2, permitiendo a las células desarrollar metástasis. Además, se ha demostrado que las pacientes que presentan altos niveles de expresión de esta proteína tienen mayor riesgo de presentar una recaída.
Lo más importante del trabajo es que ha demostrado no solo que AXL es un factor de mal pronóstico, sino que, además, es un factor predictivo de respuesta. Es decir que la inhibición farmacológica de AXL revierte la resistencia al tratamiento anti-HER2. De hecho, en modelos animales con muestras derivadas de pacientes se ha conseguido vencer la resistencia en el 100% de los casos con una resolución completa del tumor y con excelente tolerancia ‒es decir, con los ratones curados y con buena salud.
Este hecho es muy importante, ya que muestra el beneficio de combinar un inhibidor de AXL con trastuzumab para la enfermedad resistente. Esto abre una puerta a una posible solución para las pacientes con mal pronóstico.
Validando los resultados in vitro
Los investigadores del INCLIVA trabajaron con modelos celulares in vitro para comprobar cómo funcionaba la proteína AXL. “En VHIO nuestro trabajo fue el de corroborar y validar sus resultados con experimentos en modelos animales en los que se implantaban muestras derivadas de pacientes o PDX. Esto es un paso muy importante antes de dar el salto a ensayos con pacientes y refuerza mucho las conclusiones obtenidas en el estudio”, explica el Dr. Enrique Javier Arenas, investigador del Laboratorio de Factores de Crecimiento del VHIO, que lidera el Dr. Joaquín Arribas, y que participó en el estudio junto con Alex Martínez-Sabadell, de este mismo laboratorio.
“En los experimentos realizados con los modelos animales se pudo observar como la inhibición de AXL combinada con el tratamiento anti-HER2 lograba la remisión completa del tumor en el 100% de los casos”, afirma el Dr. Joaquín Arribas, jefe del Laboratorio de Factores de Crecimiento del VHIO.
Un alto porcentaje de pacientes de cáncer de mama sufre recaídas
El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado en mujeres en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea en la que el subtipo HER2+ representa aproximadamente el 20% de los casos. El mayor conocimiento que se ha adquirido sobre la biología del tumor HER2+ ha permitido el desarrollo de terapias que, en las últimas décadas, han mejorado de manera notable el pronóstico tanto en estadios iniciales como avanzados de esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de estos progresos, alrededor del 20%-25% de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama HER2+ sufren recaídas y metástasis, dando lugar a un estadio de la enfermedad que hoy en día se considera incurable.
Por este motivo, es esencial la identificación de nuevas dianas terapéuticas para combatir la resistencia a la terapia anti-HER2. En este caso, se ha estudiado cómo la inhibición farmacológica de este receptor en las pacientes con tumores HER2+ y resistentes a trastuzumab y pertuzumab ‒el tratamiento de primera elección‒ podría ser una excelente estrategia terapéutica y una oportunidad para personalizar más los tratamientos y avanzar hacia la medicina de precisión.
Este proyecto se ha realizado durante 5 años con un desarrollo preclínico y traslacional que ha dirigido el Dr. Cejalvo, que ha dado lugar a la tesis doctoral de la Dra. Anna Adam-Artigues, que fue financiada por la Asociación Española contra el Cáncer en Valencia. Además, ha contado con la colaboración de otros centros de investigación de prestigio, como el Hospital Clínic de Barcelona, Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), la Fundación Jiménez Díaz y el grupo de investigación en cáncer SOLTI, aparte del ya mencionado papel del VHIO.
El objetivo final es plantear un ensayo clínico para poder demostrar su beneficio en las pacientes y poder comprobar si se consiguen los mismos resultados prometedores que se han obtenido con los modelos animales.
