- El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, ha col·laborat amb l’Institut de Recerca Sanitària INCLIVA, de l’Hospital Clínic de València, en la identificació de la proteïna AXL com a possible factor de resistència als tractaments del càncer de mama HER2+.
- El paper del VHIO ha estat corroborar i validar els resultats obtinguts en models cel·lulars in vitro amb experiments en models animals amb mostres derivades de pacients (PDX) del biobanc del VHIO. S’hi ha observat que la inhibició d’AXL combinada amb el tractament anti-HER2 aconseguia la remissió completa en el 100% dels casos.
- Aquesta recerca obre una porta a una possible solució per a les pacients que desenvolupen resistència a la teràpia anti-HER2, que ocorre en un 20-25% dels casos, donant lloc a un estadi de la malaltia que avui es considera incurable.
Barcelona, 10 de juny del 2022– Un dels grans reptes que hi ha en el tractament del càncer són les resistències als tractaments. Per això, bona part de la recerca actual se centra a descobrir quins són els mecanismes que les originen i per tal de poder desenvolupar estratègies que ajudin a superar-les per millorar els resultats dels pacients. Investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, han participat recentment en un d’aquests estudis, que se centrava a descobrir els mecanismes de resistència en el càncer de mama HER2+.
El Dr. Juan Miguel Cejalvo ‒investigador del Grup de Recerca de Biologia de Càncer de Mama de l’Institut de Recerca Sanitària INCLIVA, de l’Hospital Clínic de València, dirigit per la Dra. Ana Lluch, i investigador membre de CIBERONC‒, ha liderat un treball en què s’ha pogut identificar una proteïna anomenada AXL com a possible factor de resistència als tractaments del càncer de mama HER2+. En aquest treball s’ha estudiat com la inhibició farmacològica pot revertir aquesta situació i augmentar la resposta a la teràpia.
Els resultats de la investigació es recullen a l’article Targeting HER2-AXL heterodimerization to overcome resistance to HER2 blockade in breast cancer’, publicat recentment a Science Advances, que té com a primera autora la Dra. Anna Adam-Artigues, investigadora del mateix grup de recerca d’INCLIVA, que ha obtingut una ajuda predoctoral de l’Associació Espanyola Contra el Càncer a València.
AXL, una proteïna clau a la resistència
La recerca ha demostrat que AXL té un paper important en la resistència a la teràpia anti-HER2 en càncer de mama HER2+, perquè és un receptor de membrana implicat en múltiples processos biològics essencials per al desenvolupament de metàstasi. Amb aquest treball s’ha confirmat a escala cel·lular que la unió d’AXL amb HER2 causa la resistència a la teràpia anti-HER2, permetent a les cèl·lules desenvolupar metàstasi. A més, s’ha demostrat que les pacients que presenten alts nivells d’expressió d’aquesta proteïna tenen més risc de presentar una recaiguda.
El més important del treball és que no només ha demostrat que AXL és un factor de mal pronòstic, sinó que, a més, és un factor predictiu de resposta. És a dir que la inhibició farmacològica d’AXL reverteix la resistència al tractament anti-HER2. De fet, en models animals amb mostres derivades de pacients s’ha aconseguit vèncer la resistència en el 100% dels casos amb una resolució completa del tumor i amb una tolerància excel·lent –és a dir, amb els ratolins curats i amb bona salut.
Aquest fet és molt important, ja que mostra el benefici de combinar un inhibidor dʻAXL amb trastuzumab per a la malaltia resistent. Això que obre una porta a una possible solució per a les pacients amb mal pronòstic.
Validant els resultats in vitro
Els investigadors de l’INCLIVA han treballat amb models cel·lulars in vitro per comprovar com funcionava la proteïna AXL. «Al VHIO el nostre treball ha estat de corroborar i validar els resultats amb experiments en models animals en què s’implantaven mostres derivades de pacients o PDX. Aquest pas és molt important abans de fer el salt a assajos amb pacients i reforça molt les conclusions obtingudes a l’estudi», explica el Dr. Enrique Javier Arenas, investigador del Laboratori de Factors de Creixement del VHIO, que lidera el Dr. Joaquín Arribas, i que va participar a l’estudi juntament amb el Dr. Alex Martínez-Sabadell, d’aquest mateix laboratori.
«En els experiments realitzats amb els models animals s’ha pogut observar com la inhibició d’AXL combinada amb el tractament anti-HER2 aconseguia la remissió completa del tumor en el 100% dels casos», afirma el Dr. Joaquín Arribas, cap del Laboratori de Factors de Creixement del VHIO.
Un alt percentatge de pacients de càncer de mama pateix recaigudes
El càncer de mama és el càncer diagnosticat amb més freqüència en dones a tot el món. És una malaltia heterogènia en què el subtipus HER2+ representa aproximadament el 20% dels casos. El major coneixement que s’ha adquirit sobre la biologia del tumor HER2+ ha permès el desenvolupament de teràpies que, en les darreres dècades, han millorat de manera notable el pronòstic tant en estadis inicials com avançats d’aquesta malaltia. No obstant això, malgrat aquests progressos, al voltant del 20%-25% de les pacients diagnosticades de càncer de mama HER2+ pateixen recaigudes i metàstasis, i donen lloc a un estadi de la malaltia que avui dia es considera incurable.
Per aquest motiu, és essencial la identificació de noves dianes terapèutiques per combatre la resistència a la teràpia anti-HER2. En aquest cas, s’ha estudiat com la inhibició farmacològica d’aquest receptor en les pacients amb tumors HER2+ i resistents al trastuzumab i el pertuzumab ‒el tractament de primera elecció‒ podria ser una estratègia terapèutica excel·lent i una oportunitat per personalitzar més els tractaments i avançar cap a la medicina de precisió.
Aquest projecte s’ha dut a terme durant cinc anys amb un desenvolupament preclínic i translacional que ha dirigit el Dr. Cejalvo, que ha donat lloc a la tesi doctoral de la Dra. Anna Adam-Artigues, que va ser finançada per l’Associació Espanyola contra el Càncer a València . A més, ha comptat amb la col·laboració d’altres centres de recerca de prestigi, com ara l’Hospital Clínic de Barcelona, l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar), la Fundació Jiménez Díaz i el grup de recerca en càncer SOLTI, a banda del ja esmentat paper del VHIO.
L’objectiu final és plantejar un assaig clínic per poder demostrar-ne el benefici a les pacients i comprovar si s’aconsegueixen els mateixos resultats prometedors que s’han obtingut amb els models animals.
