- Uno de los retos actuales en el tratamiento de los pacientes con GIST es el desarrollo de resistencias a los tratamientos, fundamentalmente a imatinib, un inhibidor tirosina quinasa, que se encuentran huérfanos de opciones terapéuticas.
- Selinexor es un fármaco que inhibe la proteína XPO1 y es un novedoso medicamento que hasta la fecha no se había probado en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST), puesto que está únicamente aprobado en dos tipos de leucemia.
- En el estudio desarrollado por Vall d’hebron Instituto de Oncología (VHIO) se evaluó el uso de selinexor tanto en monoterapia como combinado con imatinib; esta última opción es la que parece obtener unos mejores resultados, a pesar de tratarse de pacientes resistentes.
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST por sus siglas en inglés) es un tipo de cáncer raro que se origina a partir de las células nerviosas del tubo digestivo encargadas de activar las contracciones que propulsan el contenido alimentario. En los últimos años se ha avanzado en su tratamiento, si bien se han enfocado las investigaciones casi exclusivamente en fármacos de la familia inhibidores tirosina quinasa. Aunque los resultados de estos tratamientos son buenos, prácticamente todos los pacientes desarrollan resistencia y para ellos actualmente existen pocas opciones terapéuticas.
En la búsqueda de alternativas para estos pacientes que ya han recibido múltiples líneas de tratamiento, el Dr. César Serrano, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del campus Vall d’Hebron, ha presentado en el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) nuevos datos del ensayo SeliGIST/GEIS-41. Este ensayo de fase Ib/II, llevado a cabo por el Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), evaluaba el uso de selinexor en monoterapia o en combinación con imatinib para encontrar tanto la dosis adecuada como signos tempranos de eficacia.
Atacar nuevas dianas terapéuticas
En la progresión de los GIST resulta fundamental la activación oncogénica de los genes KIT o PDGFRA, que se encuentran mutados en la mayoría de esos cánceres. Por eso, en los últimos años se han probado diferentes inhibidores tirosina quinasa que se centran en la supresión terapéutica de estos oncogenes; imatinib es el primero de una nueva clase de fármacos. “Sin embargo, el beneficio clínico después de la progresión de este fármaco sigue siendo modesto, lo que sugiere la cooperación de mecanismos independientes de estos dos genes en la supervivencia de las células GIST”, comenta el Dr. Serrano.
Los datos de diversos estudios preclínicos apuntaban en la dirección de un nuevo fármaco: selinexor. Se trata de un fármaco que bloquea de manera selectiva el trasporte de ciertas proteínas supresoras de tumores y reguladoras del crecimiento de tumores al inhibir la exportación 1 (XPO1). Esto conduce a una supresión de la proliferación tumoral y a un aumento de la muerte de las células cancerosas. Este fármaco, que se administra de forma oral, ya se encuentra aprobado en el tratamiento de otros tumores, como el mieloma múltiple.
“La mayoría de los tratamientos que se están investigando en GIST se centran en la inhibición de las quinasas. Este fármaco tiene un mecanismo de acción nuevo y no explorado en el marco de este tipo de tumores y hemos pensado que podría ser una opción interesante en pacientes que han desarrollado múltiples resistencias a los tratamientos aprobados actualmente”, añade el Dr. César Serrano.
Mejor en combinación que en monoterapia
El ensayo clínico quiso probar la eficacia del nuevo fármaco tanto en monoterapia como en combinación con imatinib. De esta forma se contó con una primera cohorte de 12 pacientes que recibieron la combinación y una segunda de 18 pacientes. “Curiosamente, y aunque todos los pacientes habían desarrollado resistencias a imatinib, hemos visto que los mejores resultados se dieron en la cohorte que recibió el tratamiento combinado. No sabemos el porqué pero es posible que exista algún mecanismo que permita superar esta resistencia”, explica el Dr. César Serrano.
Así se pudo ver que, entre los pacientes que recibieron la combinación de fármacos, hasta un 42% de ellos tuvieron un beneficio clínico, entendido como la respuesta al tratamiento y una enfermedad estable durante al menos 16 semanas. En el brazo de monoterapia este beneficio clínico lo logró solo un 28%. “También pudimos observar dos respuestas parciales en el grupo combinado, que es significativo si tenemos en cuenta que todos ellos son pacientes muy pretratados, en los que resulta complicado lograr cualquier respuesta”, añade el Dr. Serrano, indicando como la supervivencia libre de progresión en la cohorte de tratamiento combinado fue de 3,3 meses por 2,9 meses en el grupo de monoterapia.
Un tratamiento bien tolerado
Por lo que respecta a los efectos adversos que se han visto en el estudio, no se observó ninguna toxicidad inesperada. Así, se pudo ver que algunos pacientes presentaban anemia, neutropenia, vómitos y fatiga, en la mayoría de ellos de poca intensidad.
“En general, la combinación de imatinib y selinexor está bien tolerada y tiene actividad clínica en pacientes con GIST muy pretratados. Esto justifica que ahora se intente expandir la cohorte de pacientes que recibieron la combinación para lograr más datos que avalen este uso”, concluye el Dr. César Serrano.
Referencia:
1. Serrano C, Valverde Morales CM, Cruz Jurado J, Martinez Trufero J, Martinez-Garcia J, Roche S, Redondo Sanchez A, Giuppi M, Suarez B, Romagosa C, Martinez V. A phase Ib/II study of selinexor as single agent and in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1073
Detalles de la presentación en el Congreso ESMO 2022
Fecha: Lunes, 12 de septiembre
Hora: 14:45 – 16:15
1489MO – A phase Ib/II study of selinexor as single agent and in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial
Presenta: César Serrano (Barcelona, España)
Hora: 14:50 – 14:55
