- Un dels reptes actuals en el tractament dels pacients amb GIST és el desenvolupament de resistències als tractaments, fonamentalment a l’imatinib, un inhibidor tirosina cinasa, que es troben orfes d’opcions terapèutiques.
- El selinexor és un fàrmac que inhibeix la proteïna XPO1 i és un medicament nou que fins ara no s’havia provat en pacients amb tumors de l’estroma gastrointestinal (GIST), ja que està únicament aprovat en dos tipus de leucèmia.
- A l’estudi desenvolupat pel Vall d’hebron Institut d’Oncologia (VHIO) es va avaluar l’ús del selinexor tant en monoteràpia com combinat amb imatinib; aquesta darrera opció és la que sembla que obté uns resultats millors, fins i tot quan es tracta de pacients resistents.
El tumor de l’estroma gastrointestinal (GIST per les sigles en anglès) és un tipus de càncer rar que s’origina a partir de les cèl·lules nervioses del tub digestiu encarregades d’activar les contraccions que propulsen el contingut alimentari. En els darrers anys s’ha avançat en el seu tractament, si bé s’han enfocat les investigacions gairebé exclusivament a fàrmacs de la família dels inhibidors tirosina cinasa. Tot i que els resultats d’aquests tractaments són bons, pràcticament tots els pacients hi desenvolupen resistència i actualment hi ha poques opcions terapèutiques.
En la recerca d’alternatives per a aquests pacients que ja han rebut múltiples línies de tractament, el Dr. César Serrano, cap del Grup de Recerca Translacional en Sarcomes del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del campus Vall d ‘Hebron, ha presentat al congrés anual de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO) noves dades de l’assaig SeliGIST/GEIS-41. Aquest assaig de fase Ib/II, dut a terme pel Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), avaluava l’ús del selinexor en monoteràpia o en combinació amb imatinib per trobar tant la dosi adequada com els signes d’eficàcia primerencs.
Atacar noves dianes terapèutiques
En la progressió dels GIST resulta fonamental l’activació oncogènica dels gens KIT o PDGFRA, que es troben mutats en la majoria d’aquests càncers. Per això, els darrers anys s’han provat diferents inhibidors tirosina cinasa que se centren en la supressió terapèutica d’aquests oncogens; l’imatinib és el primer d’una classe nova de fàrmacs. «Tot i això, el benefici clínic després de la progressió d’aquest fàrmac continua sent modest, cosa que suggereix la cooperació de mecanismes independents d’aquests dos gens en la supervivència de les cèl·lules GIST», comenta el Dr. Serrano.
Les dades de diversos estudis preclínics apuntaven a la direcció d’un nou fàrmac: selinexor. Es tracta d’un fàrmac que bloqueja de manera selectiva el transport de certes proteïnes supressores de tumors i reguladores del creixement de tumors en inhibir l’exportació 1 (XPO1). Això condueix a una supressió de la proliferació tumoral i a un augment de la mort de les cèl·lules canceroses. Aquest fàrmac, que s’administra de manera oral, ja està aprovat en el tractament d’altres tumors, com el mieloma múltiple.
«La majoria dels tractaments que s’estan investigant per al GIST se centren en la inhibició de les cinases. Aquest fàrmac té un mecanisme d’acció nou i no explorat en el marc d’aquest tipus de tumors i hem pensat que podria ser una opció interessant en pacients que han desenvolupat múltiples resistències als tractaments aprovats actualment», afegeix el Dr. César Serrano.
Millor en combinació que en monoteràpia
L’assaig clínic va voler provar l’eficàcia del nou fàrmac tant en monoteràpia com en combinació amb imatinib. D’aquesta manera, es va comptar amb una primera cohort de 12 pacients que van rebre la combinació i una segona de 18 pacients. «Curiosament, i encara que tots els pacients havien desenvolupat resistències a l’imatinib, hem vist que els millors resultats es van donar en la cohort que va rebre el tractament combinat. No sabem el perquè però és possible que hi hagi algun mecanisme que permeti superar aquesta resistència», explica el Dr. César Serrano.
Així es va poder veure que, entre els pacients que van rebre la combinació de fàrmacs, fins a un 42% van tenir un benefici clínic, entès com la resposta al tractament i una malaltia estable durant almenys 16 setmanes. Al braç de monoteràpia aquest benefici clínic va assolir només un 28%. «També vam poder observar dues respostes parcials al grup combinat, cosa que és significativa si tenim en compte que tots són pacients molt pretractats, en els quals resulta complicat aconseguir qualsevol resposta», afegeix el Dr. Serrano, que indica com la supervivència lliure de progressió en la cohort de tractament combinat va ser de 3,3 mesos enfront dels 2,9 mesos al grup de monoteràpia.
Un tractament ben tolerat
Pel que fa als efectes adversos que s’han vist a l’estudi, no es va observar cap toxicitat inesperada. Així, es va poder veure que alguns pacients presentaven anèmia, neutropènia, vòmits i fatiga, en la majoria de poca intensitat.
«En general, la combinació d’imatinib i selinexor és ben tolerada i té activitat clínica en pacients amb GIST molt pretractats. Això justifica que ara s’intenti expandir la cohort de pacients que van rebre la combinació per aconseguir més dades que avalin aquest ús», conclou el Dr. César Serrano.
Referència:
1. Serrano C, Valverde Morales CM, Cruz Jurado J, Martinez Trufero J, Martinez-Garcia J, Roche S, Redondo Sanchez A, Giuppi M, Suarez B, Romagosa C, Martinez V. A phase Ib/II study of selinexor as single agent and in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1073
Detalls de la presentació al Congrés ESMO 2022
Data: Dilluns, 12 de setembre
Hora: 14:45 – 16:15
1489MO – A phase Ib/II study of selinexor as single agent and in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial
Presenta César Serrano (Barcelona, España)
Hora: 14:50 – 14:55