Investigadores del VHIO describen por primera vez la función de una microproteína clave para muchos tipos de cáncer

Laboratorio de VHIO
  • El trabajo llevado a cabo por el equipo de la Dra. María Abad, jefa del Grupo de Plasticidad Celular del VHIO, ha desvelado que la microproteína pTINCR es un nuevo supresor de tumores que tiene un papel fundamental en la diferenciación celular.
  • Muchos tumores pierden esta microproteína para poder progresar, y los autores demuestran que reintroducir pTINCR en tumores derivados de pacientes es capaz de reducir su malignidad, lo que abre la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos que la empleen como diana.
  • Esta investigación añade información importante al novedoso campo de las microproteínas, que se está posicionando como una valiosa fuente de nuevos reguladores moleculares relevantes para el cáncer.

Una investigación llevada a cabo en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Hospital Vall d’Hebron, ha caracterizado la función de una nueva microproteína, pTINCR, y ha descubierto que juega un importante papel en el desarrollo de los carcinomas ‒es decir, los tumores que se originan desde los tejidos epiteliales como la piel, el pulmón, etc. “Sabemos que existen cientos de microproteínas en nuestras células pero se desconoce la función de la gran mayoría de ellas. Nuestro trabajo demuestra que pTINCR es un regulador muy importante de la identidad epitelial, que promueve la diferenciación de las células y tiene actividad supresora de tumores”, explica la Dra. María Abad, jefa del Grupo de Plasticidad Celular del VHIO, que ha dirigido la investigación cuyos resultados se publican ahora en la revista Nature Communications.

Recientemente se ha descubierto que nuestras células contienen cientos de pequeñas proteínas, llamadas microproproteínas, que debido a su pequeño tamaño habían pasado desapercibidas a la comunidad científica. Hace más de dos décadas, después de la secuenciación del genoma, se estableció que, para considerar que una proteína era funcional, tenía que ser más grande de 100 aminoácidos y se ignoró el resto. Las mejoras en la tecnología y en la sofisticación de los análisis han permitido descubrir un mundo de pequeñas proteínas que provienen de secuencias en el genoma que se pensaba que eran no codificantes. A día de hoy, solo se conoce la función de una pequeña parte de estas microproteínas, aunque los resultados de recientes investigaciones apuntan a que pueden tener un papel fundamental en muchos procesos biológicos, incluso en la iniciación de tumores y también en su supresión, como este trabajo indica. Estos descubrimientos han revolucionado el campo de la biología molecular, y han abierto la puerta al desarrollo de nuevas terapias basadas en explotar las microproteínas.

La desdiferenciación y su papel en el desarrollo del tumor

La diferenciación celular es el proceso mediante el cual las células inmaduras y no especializadas adquieren identidad y se especializan en cumplir las funciones específicas de un tipo celular concreto y diferente al resto de tipos celulares del organismo. De manera opuesta, cuando una célula pierde las características que la definen, muchas veces tras la exposición a un daño o una lesión, decimos que se ha desdiferenciado. Este proceso de pérdida de identidad se considera, de hecho, un paso inicial fundamental en el desarrollo de tumores: permite a las células cancerígenas crecer de manera descontrolada, expandirse, sobrevivir a las terapias y metastatizar. Por lo general, cuanto menos diferenciado esté un tejido, más maligno suele ser el tumor.

Nuestras células epiteliales, como las de la piel, se ven constantemente desafiadas por la exposición a distintas fuentes de daño celular como la luz ultravioleta y, por lo tanto, mantener los mecanismos que protegen la identidad celular es crucial para prevenir la aparición de tumores. Es en este contexto en el que los investigadores del VHIO han descubierto que la microproteína pTINCR juega un papel fundamental como guardián de la identidad celular, promoviendo la diferenciación celular y protegiéndonos del cáncer.

pTINCR, una microproteína antitumoral

El microproteoma, es decir, el conjunto de micropéptidos o microproteínas que producen nuestras células, es todavía un campo poco explorado.  A día de hoy solo se conoce la función de una pequeña porción de nuestro microproteoma, pero que tiene un gran potencial para cambiar muchos de los paradigmas actuales en el tratamiento del cáncer. La Dra. María Abad y su equipo trabajan desde hace varios años en descubrir nuevas microproteínas, entender su función y estudiar su posible aplicación en el campo del tratamiento del cáncer.

En este trabajo, el equipo dirigido por la Dra. Abad se propuso descubrir el papel de una de estas microproteínas, pTINCR, la cual demostraron que se expresa en muchos epitelios. Así, utilizando diferentes modelos celulares, de ratón y muestras derivadas de pacientes, fueron capaces de demostrar que pTINCR es un inductor clave de la diferenciación epitelial y consigue que las células tumorales, las cuales pierden su identidad durante su malignización, readquieran las características de un tejido epitelial normal.

“Comúnmente los tumores se deshacen de aquello que les confiere una desventaja. Nosotros hemos podido comprobar que en tumores de pacientes con carcinoma de piel se pierde parcial o totalmente esta microproteína. Además, la pérdida de su expresión se correlaciona con la pérdida de identidad epitelial y el aumento de malignidad en células tumorales derivadas de este tipo de cáncer. Todo esto nos dice que esta microproteína juega un papel importante en la supresión tumoral”, explica la Dra. Olga Boix, quien ha sido la primera autora del trabajo ahora publicado.

Los resultados conseguidos con esta investigación han servido para demostrar que si esta microproteína era reincorporada los tumores se volvían menos agresivos. Esto se comprobó en modelos animales a los que se injertaba células tumorales procedentes de pacientes, conocidos como PDX. “En estos modelos, cuando introducimos pTINCR los tumores crecen menos y tienen características menos malignas. Por tanto consideramos que podría ser una interesante diana sobre la que trabajar para desarrollar nuevos tratamientos que ayuden en muchos tipos diferentes de tumores, ya que este mecanismo de desdiferenciación está presente en casi todos los tipos de cáncer. De hecho, la cantidad de esta proteína nos permite predecir el pronóstico en muchos tipos tumorales, como el cáncer de páncreas o de pulmón”, concluye la Dra. Abad.

Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo recibido por parte de la Fundación FERO, la Fundación La Caixa y el Ministerio de Ciencia e Innovación.

Referencia:

Olga Boix, Marion Martinez, Santiago Vidal, Marta Giménez-Alejandre, Lluís Palenzuela, Laura Lorenzo-Sanz, Laura Quevedo, Olivier Moscoso, Jorge Ruiz-Orera, Pilar Ximénez-Embún, Nikaoly Ciriaco, Paolo Nuciforo, Camille Stephan-Otto Attolini, M. Mar Albà, Javier Muñoz, Tian V Tian, Ignacio Varela, Ana Vivancos, Santiago Ramón y Cajal, Purificación Muñoz, Carmen Rivas and María Abad. pTINCR microprotein promotes epithelial differentiation and suppresses tumor growth through CDC42 SUMOylation and activation. Nat Commun 13, 6840 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34529-6