Investigadors del VHIO descriuen per primera vegada la funció d’una microproteïna clau per a molts tipus de càncer

Laboratorio de VHIO
  • El treball dut a terme per l’equip de la Dra. Maria Abad, cap del Grup de Plasticitat Cel·lular del VHIO, ha revelat que la microproteïna pTINCR és un nou supressor de tumors que té un paper fonamental en la diferenciació cel·lular.
  • Molts tumors perden aquesta microproteïna per poder progressar, i els autors demostren que reintroduir pTINCR en tumors derivats de pacients és capaç de reduir-ne la malignitat, cosa que obre la porta al desenvolupament de nous tractaments que la facin servir com a diana.
  • Aquesta recerca afegeix informació important al nou camp de les microproteïnes, que s’està posicionant com una font valuosa de nous reguladors moleculars rellevants per al càncer.

Una recerca duta a terme al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part de l’Hospital Vall d’Hebron, ha caracteritzat la funció d’una nova microproteïna, pTINCR, i ha descobert que juga un paper important en el desenvolupament dels carcinomes ‒ és a dir, els tumors que s’originen des dels teixits epitelials com la pell, el pulmó, etcètera. «Sabem que hi ha centenars de microproteïnes a les nostres cèl·lules però es desconeix la funció de la gran majoria. La nostra feina demostra que pTINCR és un regulador molt important de la identitat epitelial, que promou la diferenciació de les cèl·lules i té activitat supressora de tumors», explica la Dra. María Abad, cap del Grup de Plasticitat Cel·lular del VHIO, que ha dirigit la recerca els resultats de la qual es publiquen ara a la revista Nature Communications.

Recentment s’ha descobert que les nostres cèl·lules contenen centenars de petites proteïnes, anomenades microproteïnes, que, atès que eren d’una mida tan petita, havien passat desapercebudes a la comunitat científica. Fa més de dues dècades, després de la seqüenciació del genoma, es va establir que, per considerar que una proteïna era funcional, havia de ser més gran de 100 aminoàcids i se’n va ignorar la resta. Les millores en la tecnologia i en la sofisticació de les anàlisis han permès descobrir un món de petites proteïnes que provenen de seqüències en el genoma que es pensava que eren no codificadores. A dia d’avui, només es coneix la funció d’una petita part d’aquestes microproteïnes, encara que els resultats de recerques recents apunten que poden tenir un paper fonamental en molts processos biològics, fins i tot en la iniciació de tumors i també en la supressió, com aquest treball indica. Aquests descobriments han revolucionat el camp de la biologia molecular i han obert la porta al desenvolupament de noves teràpies dirigides a explotar les microproteïnes.

La desdiferenciació i el seu paper en el desenvolupament del tumor

La diferenciació cel·lular és el procés mitjançant el qual les cèl·lules immadures i no especialitzades adquireixen identitat i s’especialitzen a complir les funcions específiques d’un tipus cel·lular concret i diferent de la resta de tipus cel·lulars de l’organisme. De manera oposada, quan una cèl·lula perd les característiques que la defineixen, sovint després de l’exposició a un dany o una lesió, diem que s’ha desdiferenciat. Aquest procés de pèrdua d’identitat es considera, de fet, un pas inicial fonamental en el desenvolupament de tumors: permet que les cèl·lules cancerígenes creixin de manera descontrolada, s’expandeixin, sobrevisquin a les teràpies i metastatitzin. En general, com menys diferenciat estigui un teixit, més maligne sol ser el tumor.

Les nostres cèl·lules epitelials, com les de la pell, es veuen constantment desafiades per l’exposició a diferents fonts de dany cel·lular com la llum ultraviolada i, per tant, mantenir els mecanismes que protegeixen la identitat cel·lular és crucial per prevenir l’aparició de tumors. És en aquest context en què els investigadors del VHIO han descobert que la microproteïna pTINCR juga un paper fonamental com a guardià de la identitat cel·lular, promovent la diferenciació cel·lular i protegint-nos del càncer.

pTINCR, una microproteïna antitumoral

El microproteoma, és a dir, el conjunt de micropèptids o microproteïnes que produeixen les nostres cèl·lules, encara és un camp poc explorat. Actualment només es coneix la funció d’una petita porció del nostre microproteoma, però que té un gran potencial per canviar molts paradigmes actuals en el tractament del càncer. La Dra. María Abad i el seu equip treballen des de fa uns quants anys per descobrir noves microproteïnes, entendre’n la funció i estudiar-ne la possible aplicació en el camp del tractament del càncer.

En aquest treball, l’equip dirigit per la Dra. Abad s’ha proposat descobrir el paper d’una d’aquestes microproteïnes, pTINCR, que han demostrat que s’expressa en molts epitelis. Així, utilitzant diferents models cel·lulars, de ratolí i mostres derivades de pacients, han estat capaços de demostrar que pTINCR és un inductor clau de la diferenciació epitelial i aconsegueix que les cèl·lules tumorals, que perden la identitat durant la malignització, readquereixin les característiques d’un teixit epitelial normal.

«Generalment els tumors es desfan d’allò que els confereix un desavantatge. Nosaltres hem pogut comprovar que en tumors de pacients amb carcinoma de pell es perd parcialment o totalment aquesta microproteïna. A més, la pèrdua de la seva expressió es correlaciona amb la pèrdua d’identitat epitelial i l’augment de la malignitat en cèl·lules tumorals derivades d’aquest tipus de càncer. Tot això ens diu que aquesta microproteïna juga un paper important en la supressió tumoral», explica la Dra. Olga Boix, que ha estat la primera autora del treball publicat ara.

Els resultats aconseguits amb aquesta recerca han servit per demostrar que, si aquesta microproteïna es reincorporava, els tumors es tornaven menys agressius. Això s’ha comprovat en models animals als quals s’empeltaven cèl·lules tumorals procedents de pacients, coneguts com a PDX. «En aquests models, quan hi introduïm pTINCR els tumors creixen menys i tenen característiques menys malignes. Per tant, considerem que podria ser una diana interessant sobre la qual treballar per desenvolupar nous tractaments que ajudin en molts tipus diferents de tumors, ja que aquest mecanisme de desdiferenciació és present en gairebé tots els tipus de càncer. De fet, la quantitat d’aquesta proteïna ens permet predir el pronòstic en molts tipus tumorals, com ara el càncer de pàncrees o de pulmó», conclou la Dra. Abad.

Aquesta recerca ha estat possible gràcies al suport rebut per part de la Fundació FERO, la Fundació La Caixa i el Ministeri de Ciència i Innovació.

Referència:

Olga Boix, Marion Martinez, Santiago Vidal, Marta Giménez-Alejandre, Lluís Palenzuela, Laura Lorenzo-Sanz, Laura Quevedo, Olivier Moscoso, Jorge Ruiz-Orera, Pilar Ximénez-Embún, Nikaoly Ciriaco, Paolo Nuciforo, Camille Stephan-Otto Attolini, M. Mar Albà, Javier Muñoz, Tian V Tian, Ignacio Varela, Ana Vivancos, Santiago Ramón y Cajal, Purificación Muñoz, Carmen Rivas and María Abad. pTINCR microprotein promotes epithelial differentiation and suppresses tumor growth through CDC42 SUMOylation and activation. Nat Commun 13, 6840 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34529-6