- Las proteínas no canónicas son productos proteicos inusuales que no forman parte del repertorio del genoma codificante de proteínas conocido. Surgen de la traducción inesperada de otras regiones genómicas o de alteraciones en el corte y empalme del ARN mensajero o de la traducción del ARN fuera de marco de lectura.
- Investigadores del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del VHIO han descrito que algunas de estas proteínas no canónicas pueden ser presentadas en la membrana de las células tumorales y podrían ser reconocidas por las células T del paciente.
- En un estudio que se publica ahora en la revista Clinical Cancer Research los investigadores han descartado que este reconocimiento se produzca de forma natural en los pacientes. Sin embargo, han demostrado que algunas de estas proteínas no canónicas son específicas de células tumorales y podrían ser dianas atractivas para el desarrollo de terapias celulares con linfocitos T.
- Esta investigación se enmarca en el Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del cáncer (CAIMI) del VHIO, impulsada gracias al apoyo de la Fundación BBVA.
Investigadores del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, han publicado un estudio en la revista Clinical Cancer Research en que han descrito más de 500 péptidos (secuencias de aminoácidos) derivados de proteínas no-canónicas que pueden ser presentados como potenciales antígenos tumorales (se unen a la molécula HLA-I en la membrana de las células) y ser reconocidos por células T que activen la respuesta inmune del pacientes contra las células tumorales.
Las células de nuestro cuerpo tienen unas proteínas en la membrana llamadas HLA-I que tienen como función presentar péptidos derivados de la degradación de proteínas intracelulares en la superficie de las células para que los linfocitos o células T los reconozcan como antígenos propios o extraños y en ese caso activen la respuesta inmune. Uno de los objetivos de la investigación de la inmunoterapia es identificar antígenos específicos del tumor que activen la respuesta inmune contra el tumor, pero no contra las células sanas.
A través de técnicas de inmunopeptidómica, los investigadores identificaron los péptidos presentados en HLA-I a partir de nueve líneas celulares tumorales derivadas de pacientes con melanoma, cáncer ginecológico y de cabeza y cuello. Hallaron más de 500 péptidos derivados de proteínas no canónicas candidatos a ser antígenos tumorales, es decir a ser reconocidos por las células T de los pacientes y provocar una respuesta antitumoral.
“En este estudio teníamos un doble objetivo. Por un lado, saber si respuesta inmune antitumoral contra proteínas no canónicas se daba de forma natural en los pacientes y por el otro, si es posible seleccionar en el laboratorio células T con receptores que reconozcan a estos péptidos no canónicos de forma específica, amplificarlas y utilizarlas como inmunoterapia en los pacientes” ha explicado la Dra. María Lozano, investigadora postdoctoral del Grupo de Inmunoterapia en Inmunología de Tumores del VHIO y primera firmante del estudio.
Para determinar el papel de los péptidos no canónicos en la inmunovigilancia del cáncer, se evaluó la presencia de respuesta espontánea de las células T ya existentes en el paciente, dirigida a los candidatos a antígenos tumorales no canónicos, pero también a otros candidatos convencionales.
“Lo que observamos es que, mientras que un porcentaje elevado de los candidatos convencionales eran reconocidos por las células T del paciente, ninguno de los 507 candidatos no canónicos fue identificado. Este dato es importante porque hasta ahora los estudios relacionados con las proteínas no canónicas a través de herramientas bioinformáticas sugerían que podríamos encontrarnos ante una nueva fuente de antígenos tumorales como dianas terapéuticas que de forma espontánea activen la respuesta antitumoral en los pacientes. Nuestros resultados nos llevan de momento a dejar aparcada esa línea de investigación” explica la Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del VHIO.
“Sin embargo” añade la Dra. Gros “mientras parece que cerramos una puerta, abrimos otra, porque en este mismo estudio hemos sido capaces de identificar tres receptores de células T que reconocen de forma específica a tres de los péptidos no canónicos identificados, por tanto, tres nuevos antígenos y potenciales dianas terapéuticas”.
Tras seleccionar y amplificar las poblaciones de células T con estos receptores en el laboratorio, el siguiente paso fue comprobar el patrón de especificidad tumoral de los tres candidatos, ya que para desarrollar una estrategia de inmunoterapia debemos estar seguros de que el péptido candidato no genera respuesta inmunológica en los tejidos sanos del paciente.
“Para ello” explica la Dra. María Lozano “cocultivamos las poblaciones de células T seleccionadas con líneas celulares tumorales derivadas de paciente y con líneas celulares sanas. Lo que observamos es que uno de los péptidos no canónicos candidatos provoca la respuesta de las células T en mayor o menor medida en diversas líneas tumorales, pero no en las células sanas por lo que estaríamos ante un antígeno con un patrón de especificidad tumoral atractivo y queremos seguir investigando su potencial uso como diana terapéutica en pacientes con cáncer”.
“Estamos muy al principio y queda mucho camino por delante, pero hemos demostrado que existen regiones del genoma que creíamos que no se transcribían, que sí lo hacen; que existen proteínas no canónicas presentadas por HLA compartidas por diversos tipos de tumores y con un patrón de especificidad tumoral atractivo; y hemos identificado receptores de células T específicos para estos péptidos” dice la Dra. Alena Gros.
“Los resultados de nuestra investigación sugieren una contribución limitada de las proteínas no canónicas a la inmunovigilancia del cáncer” concluye la Dra. Gros “pero al mismo tiempo son un primer paso hacia el potencial uso de proteínas no canónicas en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en pacientes con cáncer”.
Esta investigación ha sido posible gracias a la financiación del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del cáncer (CAIMI) con el apoyo de la Fundación BBVA, así como al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundació La Marató de TV3, el Ministerio de Ciencia e Innovación y el Instituto de Salud Carlos III, el Programa CERCA, el programa Beatriu Pinós, AGAUR y EU Horizon 2020.
Referencia
Lozano-Rabella M, Garcia-Garijo A, Palomero J, Yuste-Estevanez A, Erhard F, Martin-Liberal J, Ochoa-de-Olza M, Matos I, Gartner JJ, Ghosh M, Canals F, Vidal A, Piulats JM, Matías-Guiu X, Brana I, Muñoz-Couselo E, Garralda E, Schlosser A, Gros A. Exploring the immunogenicity of non-canonical HLA-I tumor ligands identified through proteogenomics. Clin Cancer Res. 2023 Feb 7:CCR-22-3298. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3298. Epub ahead of print. PMID: 36749875.
