- Los Tumour-infiltrating Lymphocytes (TIL) son linfocitos ‒células inmunitarias‒ que se encuentran de forma natural en el tumor. Algunos de estos son capaces de reconocer y eliminar las células tumorales de manera específica, sin dañar las células sanas. En el laboratorio se reactivan y se expanden para poder administrárselos de nuevo al paciente con el objetivo de reforzar su sistema inmunitario para que pueda atacar el cáncer con mayor eficacia.
- Esta terapia con TIL ha sido desarrollada íntegramente en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) gracias al apoyo del Programa CAIMI de la Fundación BBVA, al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y al soporte del Banc de Sang i Teixits (BST).
- De esta forma, Vall d’Hebron se suma a los grandes hospitales del mundo capaces de desarrollar medicamentos propios o académicos de terapia avanzada (ATMP) para administrarlos a sus pacientes.
En los últimos años se está avanzando mucho en la investigación de nuevas terapias que utilizan las capacidades de nuestro sistema inmunitario para luchar contra el cáncer. Es lo que se conoce como inmunoterapia. Dentro de este ámbito existen diferentes estrategias como el desarrollo de medicamentos de terapia avanzada (ATMP), de los que la terapia con células TIL (del inglés Tumour-infiltrating Lymphocytes) es un claro ejemplo. Se trata de linfocitos ‒células inmunitarias que se encuentran mayoritariamente en la sangre‒ que penetran en el tumor y que, una vez reactivadas en el laboratorio, son capaces de reconocer células tumorales y destruirlas. A pesar de que estos linfocitos se encuentran en el tumor, en muchas ocasiones son poco activos o hay poca cantidad, lo que no permite eliminar las células tumorales de manera efectiva, y, como consecuencia, los tumores siguen creciendo. Por ello, es esencial reactivar y recuperar la funcionalidad de los linfocitos y expandirlos ex vivo en el laboratorio para luego volver a administrárselos al paciente.
El equipo de la Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de VHIO, que ha liderado el desarrollo preclínico de esta terapia gracias al apoyo del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI) impulsado por la Fundación BBVA, lleva años investigando las respuestas antitumorales producidas de forma natural por las células T contra mutaciones que ocurren en diferentes tipos de tumores, entre ellos los cánceres endometriales y otros tumores epiteliales no resecables.
“En definitiva, se trata de crear un ejército de células del propio paciente que nos ayude a atacar de forma más eficaz al tumor”, explica la Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular contra el Cáncer (UITM) – CaixaResearch.
Por las características propias del sistema inmunitario, la preparación de este tratamiento se realiza de manera personalizada, para cada paciente, y pasa como mínimo un mes y medio desde que se obtiene la biopsia tumoral a partir de la cual se obtienen los TIL del paciente candidato hasta que este recibe su tratamiento. “Es el tiempo que hace falta para poder expandir una cantidad suficiente en el laboratorio para poder administrárselas de nuevo al paciente. Durante este periodo el paciente sigue con su tratamiento habitual y en el momento en que este deja de responder, es cuando procedemos a la infusión de las células TIL, ya previamente preparadas”, añade la Dra. Elena Garralda, quien explica también que antes de la inoculación es preciso que el paciente realice un tratamiento con quimioterapia a dosis altas que destruya los linfocitos que ya tiene, para dejar espacio para las nuevas células TIL.
Una vez infundidas las células TIL, los pacientes reciben varias dosis de interleukina-2 (IL-2), que contribuye a expandir y activar estas células. Este tratamiento genera efectos adversos ‒una elevada toxicidad‒ a corto plazo, por lo que se administra en la Unidad de Terapias Avanzadas en Hematología (UTAH) del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Se trata de una unidad especializada y pionera en nuestro país, que permite la administración de tratamientos de terapia celular con una atención de semiintensivos y desde una perspectiva multidisciplinar, en la que profesionales de distintas disciplinas cooperan para poder ofrecer la mejor calidad asistencial a estos pacientes.
Una terapia celular innovadora desarrollada íntegramente en VHIO
“Es el primer paso de un camino que sabemos que será largo porque somos conscientes que no todos los pacientes responderán a esta terapia, pero esperamos que nos pueda ofrecer una nueva forma de avanzar en la medicina personalizada contra el cáncer”, explica la Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de VHIO, que ha liderado el desarrollo preclínico de esta terapia.
“Después de tantos años de trabajo, es un orgullo tanto para mí como para todo el equipo multidisciplinar implicado en este proyecto de investigación, poder evaluar en pacientes una terapia experimental que ha sido íntegramente desarrollada en el laboratorio, en VHIO”, añade la Dra. Alena Gros, destacando que, aunque existen otros ensayos con TIL desarrollados por la industria, en este caso se trata de una investigación realizada desde el ámbito académico, lo que supone un claro caso de éxito.
La terapia con TIL es una terapia experimental que se utiliza desde hace años para tratar pacientes con melanoma metastático ‒la neoplasia cutánea con la mayor mortalidad‒ por la tasa de respuesta de los pacientes a este tratamiento (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4316142/). Actualmente la están aplicando instituciones académicas punteras en el mundo como el National Cancer Institute o el MD Anderson Cancer Center, ambos en EE.UU.; el Herlev Hospital en Suecia, el National Cancer Institute (NKI) de Holanda, el Sheba Medical Center en Israel o Le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) en Suiza, solo por citar algunos. En España existen también casos de pacientes tratados con terapia TIL, con productos comerciales en ensayos clínicos, pero en algún caso también con productos académicos, sobre todo en indicaciones pediátricas.
Ahora el Hospital Universitari Vall d’Hebron también se suma a esta lista de hospitales punteros capaces de ofrecer esta terapia experimental a los pacientes con tumores sólidos que no disponen de ninguna alternativa terapéutica. “Se trata de una terapia de última generación en inmunooncología, que requiere la participación de profesionales altamente cualificados de ámbitos diferentes. El trabajo en equipo, la coordinación y el apoyo de las distintas unidades son fundamentales para que un proyecto de estas características, pionero en España en su clase, salga adelante”, comenta Silvia Martín Lluesma, Clinical Senior Manager en Terapias Avanzadas de VHIO (Área de Coordinación Científica) y profesora de la Universidad San Pablo CEU.
VHIO apuesta por las terapias avanzadas gracias al Programa CAIMI-II de la Fundación BBVA
Los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) se basan en genes, células o tejidos y están pensados como soluciones terapéuticas permanentes o a largo plazo para enfermedades humanas agudas o crónicas.
Las células tumorales se caracterizan por la presencia de un elevado número de mutaciones, lo que les permite proliferar y escapar de la vigilancia inmunológica. Estas mutaciones son en muchos casos específicas de las células tumorales, lo que permite diferenciarlas de las células sanas. Por ello, estas mutaciones constituyen el talón de Aquiles de las células tumorales, puesto que los TIL son linfocitos infiltrantes del tumor, capaces de reconocer específicamente las células dañadas y destruirlas. Sin embargo, en los pacientes con cáncer, los TIL se encuentran bloqueados en el tumor debido al efecto inhibidor que este ejerce sobre el sistema inmunitario. Al extraer los TIL, expandirlos fuera del paciente (ex vivo) y activarlos, estamos rearmándolos para enfrentarse con éxito a su objetivo al reinfundirlos en el paciente en las condiciones adecuadas. Esto se consigue en un cierto porcentaje de pacientes, sobre todo en pacientes con tumores sólidos, como melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de cuello uterino, entre otros.
A través del Programa de Terapias Avanzadas (PROTEA), impulsado por el programa CAIMI-II de la Fundación BBVA, apoyado por el instituto de Salud Carlos III y gracias al soporte del Banc de Sang i Teixits (BST), además del reconocimiento Severo Ochoa, VHIO está trabajando en diversas líneas de investigación para mejorar la tasa de respuesta a largo plazo en varios tipos de tumores malignos. A nivel clínico podemos destacar el desarrollo de productos TIL, CAR-T y de BiTE más eficaces. Se están estudiando también técnicas mínimamente invasivas a partir de la sangre para obtener productos celulares susceptibles de ser utilizados como ATMP. Además, gracias a la financiación obtenida a través de CAIMI-II se están llevando a cabo proyectos traslacionales asociados al desarrollo de estrategias terapéuticas distintas a las Terapias celulares. Paralelamente, se están identificando nuevas firmas de respuesta a los tratamientos con inmunoterapia, entre otras. Por ejemplo, se está estudiando el papel del microambiente tumoral en la respuesta a los inhibidores del control inmunitario. También se está analizando los tumores asociados a virus y su interacción con la inmunoterapia.
