Los resultados del ensayo clínico fase 2 LITESPARK-015 demuestran que el fármaco belzutifan, un inhibidor del factor inductor de hipoxia HIF-2α, presenta actividad antitumoral duradera en pacientes con paraganglioma avanzado. Estos datos han respaldado la aprobación acelerada por parte de la FDA para este grupo de pacientes.
Este tipo de tumor neuroendocrino suele presentar un crecimiento lento sin embargo un 55% de los pacientes acaban desarrollando metástasis y su tratamiento es limitado.
La caracterización molecular de estos tumores ha permitido identificar la proteína HIF-2α como un impulsor oncológico clave en la tumorogénesis y desarrollo de metástasis y por tanto como una potencial diana terapéutica.
Este estudio, en el que ha participado el Dr. Jaume Capdevila, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Cáncer Hepatobiliar, Pancreático y Tumores Endocrinos del VHIO , se ha presentado en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se celebra del 17 al 21 de octubre en Berlín y se publica en paralelo en la revista The New England Journal of Medicine.
El ensayo clínico internacional fase 2 LITESPARK-015 evalúa la eficacia del fármaco belzutifan en pacientes con paraganglioma no operable o metastático. Este fármaco, un inhibidor del factor inductor de hipoxia HIF-2α alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 26,4%, con una duración media de respuesta superior a los 20 meses. Estos resultados junto a un perfil de seguridad manejable respaldan su aprobación por parte de la agencia regulatoria estadounidense, la FDA, como la primera terapia oral para este grupo de pacientes.
El Dr. Camilo Jiménez del MD Anderson Cancer Center, en Texas (EEUU) ha presentado los resultados del estudio en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se celebra del 17 al 21 de octubre en Berlín y se han publicado en paralelo en la revista The New England Journal of Medicine.
Los feocromocitomas y paragangliomas son neoplasias poco frecuentes que se originan en la médula suprarrenal y en los paraganglios simpáticos o parasimpáticos extra adrenales. Su incidencia es de unos 6 casos por millón de personas al año y cerca del 10% se diagnostican en la infancia.
“Aproximadamente el 25% de los pacientes acaba desarrollando metástasis presentando una menor tasa de supervivencia y un alto grado de morbilidad, debido a la carga tumoral, la progresión de la enfermedad y la excesiva secreción de catecolaminas, que puede provocar complicaciones cardiovasculares y gastrointestinales. La supervivencia a cinco años tras el diagnóstico en pacientes con paraganglioma metastásico es de aproximadamente el 60%. Por lo que es necesario investigar para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en biomarcadores moleculares” explica el Dr. Jaume Capdevila, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Cáncer Hepatobiliar, Pancreático y Tumores Endocrinos del VHIO y coautor del estudio.
Ejemplo de investigación traslacional: del laboratorio a la práctica clínica
“Los tumores raros o poco frecuentes representan diversos retos en la investigación: dificultad de acceder a muestras, identificar biomarcadores o modelos preclínicos y, en muchos casos, falta de financiación”, explica el Dr. Rodrigo Toledo, jefe del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del VHIO.
Gracias a la colaboración internacional a través de consorcios como la European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENS@T) y la A5 Alliance y al apoyo de asociaciones de pacientes o fundaciones como la Paradifference Foundation y asociaciones de pacientes (Pheo Para Alliance, Asociación Pheipas), en los últimos años la investigación e paragangliomas ha vivido un gran impulso.
“La caracterización genómica exhaustiva nos ha permitido identificar la proteína HIF2α como un impulsor oncológico clave en la tumorogénesis y metástasis de los paragangliomas. Hemos descubierto más de 20 genes asociado a este tumor destacando la presencia de alteraciones en el gen EPAS1, que codifica la proteína HIF2α”
A partir de estas evidencias genéticas y epidemiológicas, la comunidad científica dedicada a los PPGL reconoció pronto el potencial terapéutico de inhibir HIF2α.
Más de la mitad de los pacientes logró estabilizar la enfermedad
Belzutifan es un inhibidor de HIF2α aprobado para el tratamiento de adultos con el síndrome von Hippel-Lindau que se asocia a cáncer renal y algunos tumores neuroendocrinos, y en Estados Unidos también está aprobado para tratar a pacientes con carcinoma renal avanzado en combinación con inmunoterapia.
El ensayo LITESPARK-015 evalúa la eficacia de este fármaco en pacientes con paraganglioma irresecable o metastático. 72 pacientes recibieron tratamiento oral con belzutifan. En el 26,4% de los pacientes se observó una respuesta objetiva, es decir el tumor se redujo completa o parcialmente. Además, el 58,3% de los participantes presentó enfermedad estable, lo que resultó en una tasa global de control de la enfermedad del 84,7%. Cabe destacar que las respuestas fueron duraderas, con una duración media de 20,4 meses, y que el 64,2% de los pacientes que respondieron al tratamiento mantuvieron su respuesta durante al menos 12 meses. La supervivencia libre de progresión media fue de 22 meses, mientras que la supervivencia global media aún no se ha alcanzado.
El beneficio clínico en los síntomas relacionados con el tumor se vio además respaldado por una reducción sostenida en la dosis diaria total de medicación antihipertensiva, ya que aproximadamente un tercio de los participantes que recibían tratamiento antihipertensivo experimentaron una disminución igual o superior al 50% en la dosis diaria total.
“Estos datos junto a un perfil de seguridad manejable llevaron a la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) a la aprobación del fármaco para este grupo de pacientes lo que supone un primer paso para que este inhibidor de la hipoxia se posicione como primera opción de tratamiento para estos pacientes cuyas opciones son ahora mismo limitadas. Este hito es un ejemplo de cómo la colaboración entre investigación académica e industria puede traducirse en nuevas opciones terapéuticas para pacientes con tumores poco frecuentes como los paragangliomas” concluye el Dr. Capdevila.
Referencias
Detalles de la sesión ESMO 2025
Sat, 18.10.2025
Chairs : Chris Verslype (Leuven, Belgium) Rachel Riechelmann (Sao Paulo, Brazil)
Room: Karlsruhe Auditorium – Hall 5.2
10:15 – 11:45
1705O – LITESPARK-015: Belzutifan in advanced pheochromocytoma and paraganglioma
Speker: Dr. Camilo Jiménez
NEJM
Camilo Jimenez, M.D.; Mikkel Andreassen, M.D., Ph.D.; Alice Durand, M.D.; Sophie Moog, M.D., Ph.D.; Andrew Hendifar, M.D.; Staffan Welin, M.D.; Francesca Spada, M.D., Ph.D.; Rohini Sharma, M.B.B.S., Ph.D.; Edward Wolin, M.D.; Joseph Ruether, M.D.; Rocío García-Carbonero, M.D.; Martin Fassnacht, M.D.; Jaume Capdevila, M.D., Ph.D.; Jaydira del Rivero, M.D.; Othon Iliopoulos, M.D.; Olivier Huillard, M.D.; Raymond Jang, M.D.; Knut Mai, M.D.; Elena Artamonova, M.D., Ph.D.; Andreas Hallqvist, M.D.; Tobias Else, M.D.; Amos Odeleye-Ajakaye, M.S.; Alexander Gozman, M.D.; Girish S. Naik, M.D., M.M.Sc.; Alfredo Berruti, M.D., en representación de los investigadores del estudio LITESPARK-015. Belzutifan in Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. The New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa2504964
