El Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del VHIO se dedica a explorar las complejidades moleculares y las variables que influyen en los resultados clínicos de los pacientes. Su objetivo es avanzar en la investigación del cáncer mediante la aplicación innovadora de análisis evolutivos de tumores utilizando biopsias líquidas longitudinales de tumores y ADN tumoral circulante (ctADN) en diferentes contextos clínicos y terapéuticos, incluidas las inmunoterapias contra el cáncer y las terapias dirigidas. También estudian el impacto de la hipoxia en la tumorigénesis y las características clínicas, la selección de mutaciones EPAS1-HIF2α y la eficacia de los inhibidores de HIF2α.
Desde el 2018, en colaboración con Elena Garralda, Jefa del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos, nuestro proyecto IMMUNOMICs ha entrado en su siguiente fase. Este año, hemos comenzado a analizar los datos de nuestro enfoque de biopsia líquida multimodal en muestras longitudinales de ADN libre de células circulantes (cfDNA) tumorales y plasmáticas de >300 pacientes con tumores metastásicos y refractarios (cohorte PanCancer) tratados con inmunoterapia en ensayos clínicos de fase I. Este proyecto generará nuevos conocimientos sobre la utilidad de diferentes ensayos de biopsia líquida en la caracterización de los perfiles de ctADN basales y dinámicos tempranos en pacientes tratados con inmunoterapia. También correlacionaremos los datos con la respuesta a la terapia y el resultado clínico.
En colaboración con otros grupos del VHIO, hemos descrito previamente las mutaciones RNF43 como biomarcadores predictivos de respuesta a la terapia combinada anti-BRAF/EGFR en pacientes con cáncer colorrectal metastásico BRAF-V600E microsatélite estable (Élez et al. 2022). Nuestros hallazgos han sido ahora validados por datos del mundo real en pacientes de EE.UU. (Quintanilha et al. 2023). Hemos participado en un estudio internacional para seguir evaluando el papel predictivo de las mutaciones de RNF43. (Moretto et al. 2023). En colaboración con Elena Élez, Jefa del Grupo de Cáncer Colorrectal del VHIO, seguimos trabajando en RNF43 y otros factores que hemos identificado en CCR con mutación de BRAF.
En 2023, hemos aplicado nuestra plataforma interna de descubrimiento de biopsias líquidas en diferentes entornos clínicos. En colaboración con el laboratorio de Nicholas McGranahan en el Instituto del Cáncer del University College London (UCL, Reino Unido), hemos desarrollado un nuevo enfoque de biopsia líquida: ACT-Discover – Aneuploidía en el ADN tumoral circulante. Esta técnica es un 30% más sensible que los métodos actuales para detectar ctADN en plasma. Hemos demostrado que esta plataforma puede caracterizar la historia evolutiva del cáncer de páncreas (Hubner et al. 2023). También hemos utilizado ACT-Discover para estudiar >150 muestras de tumores neuroendocrinos metastásicos (mNETs), raros y huérfanos terapéuticamente.
También hemos seguido trabajando en el impacto de la hipoxia en las características clínicas y genómicas. Hemos demostrado que, al igual que otras terapias, la hipoxia puede moldear los genomas del cáncer promoviendo presiones selectivas específicas. Además, hemos revisado la eficacia de los inhibidores del factor inducible por hipoxia-2 alfa (HIF2α) en tumores que albergan mutaciones en la vía de la hipoxia (Toledo et al. 2023).
Al ampliar los límites de los descubrimientos científicos y la investigación traslacional, nuestro grupo se esfuerza por lograr avances significativos hacia un futuro en el que cada paciente reciba una atención personalizada óptima.
- Descubrir y definir nuevos biomarcadores predictivos de respuesta a terapias dirigidas contra el cáncer.
- Aplicar ensayos multimodales de ADN tumoral circulante (ADNtc) para predecir la respuesta a la inmunoterapia y a las terapias dirigidas en distintos tipos de tumores.
- Validar las mutaciones RNF43 como biomarcadores de beneficio clínico en pacientes con CCR con mutación BRAF tratados con terapias combinadas anti-BRAF/EGFR.
- Caracterizar la heterogeneidad tumoral: examinar la heterogeneidad temporal de los tumores utilizando métodos de secuenciación de tumores y biopsias líquidas durante la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad, especialmente en el contexto de la inmunoterapia y las terapias dirigidas.
- Investigar los mecanismos de resistencia de los fármacos contra el cáncer a la inmunoterapia y las terapias dirigidas para identificar posibles biomarcadores de resistencia en la biopsia líquida que informen sobre estrategias de tratamiento más eficaces.
- Caracterizar el impacto de la hipoxia en la conformación de los genomas del cáncer y la modulación de la respuesta a las terapias oncológicas.
Jefe de Grupo
Rodrigo A. Toledo
Investigadores Predoctorales
Carlota Arenillas
Oriol Mirallas Viñas
Ana Belen Moreno-Cárdenas
Gestora de Datos
Alma Calahorro
Bioinformática
Debayan Datta
Estudiante de Máster
Èlia Madurell López
- Huebner A, Black JRM, Sarno F, Pazo R, Juez I, Medina L, Garcia-Carbonero R, Guillén C, Feliú J, Alonso C, Arenillas C, Moreno-Cárdenas AB, Verdaguer H, Macarulla T, Hidalgo M, McGranahan N, Toledo RA. ACT-Discover: identifying karyotype heterogeneity in pancreatic cancer evolution using ctDNA. Genome Med. 2023 Apr 20;15(1):27.
- Inicio del análisis de datos del proyecto de inmunoterapia IMMUNOMICs-ctDNA.
- Validación por grupos científicos internacionales de nuestro descubrimiento de mutaciones RNF43 como biomarcadores predictivos de respuesta en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con mutación BRAF tratados con terapia anti-BRAF/EGFR.
- Desarrollo de ACT-Discover para aumentar la sensibilidad de la detección de ctADN en muestras de plasma.
- Se ha revisado la eficacia de los inhibidores del factor inducible por hipoxia-2 alfa (HIF2α) en tumores que albergan mutaciones en la vía de la hipoxia.
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