Grupo de envejecimiento y cáncer

INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

Nuestro grupo investiga la relación entre el envejecimiento y el desarrollo del cáncer. Empleamos tecnología punta, modelos de ratón in vivo tanto de cáncer como de envejecimiento, e investigamos muestras de pacientes con cáncer humano para comprender cómo el envejecimiento del microambiente tisular favorece la malignidad e inhibe la inmunidad antitumoral. Nuestra misión es trasladar la investigación sobre el envejecimiento a la práctica oncológica. Para ello, desarrollamos tecnologías novedosas e innovadoras capaces de identificar y abordar las alteraciones relacionadas con la edad en el microambiente tisular que promueven las neoplasias malignas.

Al envejecer, nuestro cuerpo acumula células senescentes y nuestros órganos pierden circulación y funcionalidad en un proceso denominado fibrogénesis, lo cual, en conjunto, contribuye al deterioro de nuestra salud. Hemos constatado que la acumulación de hierro puede desempeñar una función clave en varios de esos procesos (Maus et al., bioRxiv, 2022). Nuestros hallazgos conllevan implicaciones importantes en cuanto a la patobiología del envejecimiento y el cáncer. Actualmente investigamos la función y el potencial diagnóstico y terapéutico de la acumulación de hierro asociada a la edad en los ámbitos médicos de la longevidad y el cáncer.

Al envejecer, nuestras funciones inmunológicas se deterioran en un proceso conocido como inmunosenescencia. Hemos constatado la existencia de reguladores del inmunometabolismo que son fundamentales para la conservación de la función inmunológica (Maus y Vaeth et al., Immunity, 2017). Actualmente, desarrollamos estrategias para medir y modular la edad del sistema inmunitario con el objetivo de conocer la función y el potencial diagnóstico y terapéutico de la inmunosenescencia en el envejecimiento y el cáncer.

La detección de nutrientes desregulada es una característica común de los tejidos envejecidos, las células senescentes y las células cancerosas, lo cual da lugar a una acumulación excesiva de biomateriales. Hemos constatado la existencia de reguladores de acumulación de biomasa (Maus et al., Cell Metabolism, 2017). En la actualidad, investigamos la biología subyacente a la acumulación excesiva de biomasa en las células senescentes, lo que tiene importantes implicaciones en el envejecimiento y el cáncer.

Para alcanzar nuestros objetivos, aprovechamos tecnologías de detección de última generación, junto con modelos in vivo e in vitro de cáncer, inmunidad antitumoral y envejecimiento. Colaborando con oncólogos clínicos, nos esforzamos por mejorar nuestra comprensión de cómo el envejecimiento metabólico del microentorno tisular promueve el cáncer y obstaculiza la inmunidad antitumoral. Nuestra visión es un futuro donde la imagen metabólica no invasiva permita la detección temprana de sitios de alto riesgo para el desarrollo del cáncer y las intervenciones terapéuticas que aborden los cuellos de botella metabólicos asociados con el envejecimiento, rejuvenezcan el microentorno tisular y restauren la inmunidad antitumoral para eliminar el cáncer.

Mate Maus

Jefe de grupo

Biosketch Mate Maus

Líneas de investigación

Tumorogénesis en el microambiente tisular envejecido metabólicamente

La acumulación de mutaciones no es la única conexión entre el envejecimiento y el cáncer. La creciente evidencia indica que el microambiente del tejido que envejece selecciona y promueve activamente la progresión de células mutantes hacia enfermedades malignas. Nuestra hipótesis es que los cambios metabólicos relacionados con la edad desempeñan un papel clave en este proceso. Basándonos en nuestros hallazgos recientes (Maus et al. Nature Metabolism, 2023), investigamos cómo la alteración del metabolismo del hierro en el microambiente del tejido envejecido promueve la inflamación y la escasez de micronutrientes, desviando posteriormente la trayectoria de diferenciación y el panorama de aptitud de las células precancerosas en la médula ósea y colon hacia la malignidad. Nuestro objetivo es desarrollar métodos que puedan localizar de forma no invasiva señales de alto riesgo para el desarrollo del cáncer y terapias que puedan rejuvenecer el microambiente del tejido combatiendo así el cáncer.

El envejecimiento metabólico de la inmunidad antitumoral

Se especula que la disminución de la inmunidad antitumoral con el envejecimiento es un factor importante que contribuye a la alta incidencia de cáncer en personas de edad avanzada. Aprovechando nuestra experiencia en el estudio del inmunometabolismo (Vaeth* y Maus* et al. Immunity, 2017) y el metabolismo del envejecimiento (Maus et al. Nature Metabolism, 2023), nuestra investigación en esta área se centra en investigar cómo la alteración relacionada con la edad en el metabolismo del hierro se asocia con una disminución de la vigilancia tumoral y el agotamiento de las células T. Nuestro objetivo es identificar enfoques capaces de rejuvenecer el microambiente metabólico donde se produce la vigilancia tumoral y la inmunidad antitumoral, para prevenir y tratar el cáncer.

El metabolismo de la supervivencia al cáncer

A medida que los avances en oncología contribuyen a aumentar el número de sobrevivientes de cáncer, el lado oscuro de las terapias contra el cáncer se vuelve cada vez más claro. Los sobrevivientes de cáncer experimentan una esperanza de vida más corta y padecen enfermedades inflamatorias y fibróticas en tasas mucho más altas en comparación con la población general. Nuestros descubrimientos recientes (Maus et al. Nature Metabolism, 2023) sugieren un posible vínculo entre los efectos adversos de las terapias citotóxicas y la acumulación de hierro. En este proyecto, nuestro objetivo es investigar sobre cómo la terapia contra el cáncer altera la homeostasis sistémica y celular del hierro, cómo esto se relaciona con la senescencia celular, la fibrosis y el envejecimiento acelerado en individuos que se sometieron a terapias citotóxicas. Nuestro objetivo es ofrecer diagnósticos y terapias novedosos que puedan mejorar las vidas de los sobrevivientes de cáncer.

Equipo

Jefe de grupo

Mate Maus

Lab manager

Claudia Gutierrez Chavez

Estudiante de doctorado

Francesca Cogo

Marc Guasch

Ning Huang

Estudiante de Máster

Britt Van Voskuijlen

Publicaciones

“My Bibliography” at the NCBI

Maus M, López-Polo V, Mateo L, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Sola A, Lopez-Martinez C, López-Alonso I, Guasch-Piqueras M, Hernandez-Gonzalez F, Chaib S, Rovira M, Sanchez M, Faner R, Agusti A, Diéguez-Hurtado R, Ortega S, Manonelles A, Engelhardt S, Monteiro F, Stephan-Otto Attolini C, Prats N, Albaiceta G, Cruzado JM, Serrano M. Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nat Metab. 2023 Dec;5(12):2111-2130.
Maus M, López-Polo V, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Manonelles A, Sola A, López Martínez C, López-Alonso I, Hernández-Gonzales F, Chaib S, Rovira M, Sánchez M, Faner R, Agusti A, Prats N, Albaiceta G, Cruzado JM, Serrano M. Iron accumulation drives fibrosis, senescence, and the senescence-associated secretory phenotype. bioRxiv 2022 https://doi.org/10.1101/2022.07.29.501953
Rovira M, […], Maus M, […], Serrano M. (2022) The lysosomal proteome of senescent cells contributes to the senescence secretome. Aging Cell. 2022 Oct;21(10):e13707
Maus M, Serrano M. A novel redox cycle diverts cells from oncogene-induced senescence into cancer. Mol Cell. 16 sept. 2021;81(18):3672-3674.
Kahlfuss S, Kaufmann U, Concepción AR, Noyer L, Raphael D, Vaeth M, Yang J, Pancholi P, Maus M, Muller J, Kozhaya L, Khodadadi-Jamayran A, Sun Z, Shaw P, Unutmaz D, Stathopulos PB, Feist C, Cameron SB, Turvey SE, Feske S. STIM1-mediated calcium influx controls antifungal immunity and the metabolic function of non-pathogenic Th17 cells. EMBO Mol Med. 7 ago. 2020;12(8):e11592.
Saint Fleur-Lominy S* y Maus M*, Vaeth M, Lange I, Zee I, Suh D, Liu C, Wu X, Tikhonova A, Aifantis I, Feske S. STIM1 and STIM2 Mediate Cancer-Induced Inflammation in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cell Rep. 11 sept. 2018;24(11):3045-3060.e5. (*contribución por igual)
Vaeth M* y Maus M*, Klein-Hessling S, Freinkman E, Yang J, Eckstein M, Cameron S, Turvey SE, Serfling E, Berberich-Siebelt F, Possemato R, Feske S. Store-Operated Ca2+ Entry Controls Clonal Expansion of T Cells through Metabolic Reprogramming. Immunity. 17 oct. 2017;47(4):664-679.e6. (*contribución por igual)
Maus M, Cuk M, Patel B, Lian J, Ouimet M, Kaufmann U, Yang J, Horvath R, Hornig-Do HT, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Moore KJ, Cuervo AM, Feske S. Store-Operated Ca2+ Entry Controls Induction of Lipolysis and the Transcriptional Reprogramming to Lipid Metabolism. Cell Metab. 7 mar. 2017;25(3):698-712.
Vaeth M, Zee I, Concepcion AR, Maus M, Shaw P, Portal-Celhay C, Zahra A, Kozhaya L, Weidinger C, Philips J, Unutmaz D, Feske S. Ca2+ Signaling but Not Store-Operated Ca2+ Entry Is Required for the Function of Macrophages and Dendritic Cells. J Immunol. 1 ago. 2015;195(3):1202-17.
Maus M, Jairaman A, Stathopulos PB, Muik M, Fahrner M, Weidinger C, Benson M, Fuchs S, Ehl S, Romanin C, Ikura M, Prakriya M, Feske S. Missense mutation in immunodeficient patients shows the multifunctional roles of coiled-coil domain 3 (CC3) in STIM1 activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 12 may. 2015;112(19):6206-11.
Maus M, Medgyesi D, Kiss E, Schneider AE, Enyedi A, Szilágyi N, Matkó J, Sármay G. B cell receptor-induced Ca2+ mobilization mediates F-actin rearrangements and is indispensable for adhesion and spreading of B lymphocytes. J Leukoc Biol. 2013;93(4):537-47.
Maus M, Medgyesi D, Kövesdi D, Csuka D, Koncz G, Sármay G. Grb2 associated binder 2 couples B-cell receptor to cell survival. Cell Signal. Feb 2009;21(2):220-7.
Sármay G, Angyal A, Kertész A, Maus M, Medgyesi D. The multiple function of Grb2 associated binder (Gab) adaptor/scaffolding protein in immune cell signaling. Immunol Lett. 15 abr. 2006;104(1-2):76-82.

Proyectos

Title: Understanding and translating the connection between age-associated iron dyshomeostasis and myeloproliferative neoplasms in the elderly (MYELOIRONAGE). Entidad Financiadora: Agencia Estatal de Investigación – Ministerio de Ciencia e Innovación. Referencia: PID2022-142205OB-I00. Periodo de Ejecución: 01/09/2023 – 31/08/2027. PI: Mate Maus.