
Centramos nuestra investigación en los mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas y, lo que es más importante, en cómo superar esta resistencia, demostrando que los cánceres de mama resistentes a T-DM1, un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC), pueden ser tratados eficazmente con el ADC de segunda generación SYD985 (Nadal-Serrano et al.).
Nuestro grupo sigue avanzando en dos principales líneas de investigación: el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al receptor tirosina quinasa HER2, y la caracterización de la senescencia celular inducida por la terapia durante la progresión del cáncer y su tratamiento.
En 2024 completamos el desarrollo de una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) de nueva generación con una destacada actividad antitumoral. Esta estrategia novedosa consiste en células T transducidas con un vector retroviral que codifica un CAR de segunda generación dirigido contra el antígeno tumoral específico p95HER2, junto con un bispecific T cell engager que se une selectivamente a células con sobreexpresión de HER2. Estas células T modificadas, que hemos denominado p95HER2.CAR-TECH2Me, demostraron una gran eficacia, logrando respuestas completas en modelos PDX de cáncer de mama, gástrico y pancreático. De forma relevante, parecen ser seguras, ya que no afectan a células que expresan niveles normales de HER2. Estos hallazgos abren el camino para la evaluación clínica de las células T p95HER2.CAR-TECH2Me (Román et al. Nat Commun. 2024).
En colaboración con el grupo de Manuel Serrano, exploramos el papel de la senescencia celular en el cáncer. Descubrimos que PD-L2 (programmed cell death ligand 2), un ligando del receptor PD, se expresa con frecuencia en células senescentes. Diversos regímenes de quimioterapia indujeron senescencia celular y, en consecuencia, un microambiente tumoral inmunosupresor en cánceres de mama. El tratamiento con anticuerpos anti-PD-L2 resultó en la rápida eliminación de células senescentes y en la posterior infiltración de células T antitumorales. Esto condujo a respuestas duraderas, respaldando la conclusión de que combinar quimioterapia con anti-PD-L2 es significativamente más eficaz que la quimioterapia sola (Chaib et al. Nat Cancer. 2024).
Hemos ampliado nuestra plataforma de modelos PDX derivados de pacientes HER2-positivos para incluir tumores de distintos orígenes, como endometriales, hepatobiliares y pancreáticos (Yáñez-Bartolomé et al. Methods Mol Biol, 2024). Nuestro objetivo final es aplicar nuestras nuevas terapias anti-HER2 en diferentes tipos de tumor. Esta plataforma ampliada de PDX será fundamental para avanzar en nuestra investigación sobre cánceres HER2+ y fomentar la colaboración con otros grupos del VHIO.
Nuestra plataforma de PDX también ha facilitado múltiples colaboraciones internas y externas. Hemos demostrado que la inhibición de PARP provoca una potente y duradera respuesta antitumoral en modelos de cáncer asociados a BRCA1/2 derivados de pacientes (Herencia-Ropero et al. Genome Med. 2024). Además, mostramos que los inhibidores de la dimerización de ERK1/2 reducen la motilidad de las células cancerosas (Fuente-Vivas et al. Mol Oncol. 2024).
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Generar y caracterizar células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T) de nueva generación contra tumores HER2-positivos.
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Desarrollar nuevas estrategias para eliminar células senescentes deletéreas.
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Caracterizar nuevos mecanismos de resistencia a terapias dirigidas.
Jefe de grupo
Joaquín Arribas
Becarios postdoctorales
Marta Lalinde
Vanesa Nogales
Macarena Román
Estudiantes de postgrado
Ariadna Grinyó
Jade Liu
Técnicos
Marta Escorihuela
Susana Maqueda
Sandra Perez
Estudiantes
Marta Bort
Santiago Duro
Judit Gago
Pau García
Publicaciones científicas más relevantes
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- Chaib S, López-Domínguez JA, Lalinde-Gutiérrez M, Prats N, Marin I, Boix O, García-Garijo A, Meyer K, Muñoz MI, Aguilera M, Mateo L, Stephan-Otto Attolini C, Llanos S, Pérez-Ramos S, Escorihuela M, Al-Shahrour F, Cash TP, Tchkonia T, Kirkland JL, Abad M, Gros A, Arribas J, Serrano M. The efficacy of chemotherapy is limited by intratumoral senescent cells expressing PD-L2. Nat Cancer. 2024 Mar;5(3):448-462. doi: 10.1038/s43018-023-00712-x. Epub 2024 Jan 24.
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Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Grupos Coordinados AECC 2019.
Coordinator: Joaquín Arribas.
2019-2024. - Immunotherapy against HER2 positive tumors. PI19/01181.
Instituto Salud Carlos III (ISCIII).
PI: Joaquín Arribas.
2020-2022. - Conjugados Anticuerpo-Droga contra HER2: Mecanismos de Resistencia y Combinaciones Terapéuticas.
Fundación Mutua Madrileña.
Co-PIs: Joaquín Arribas, Javier Cortés.
2018-2021. - Horizon 2020 call SC1-PM-02-2017. Consortium 14 Partners.
Coordinator: Annette Byrne.
PI: Joaquín Arribas.
2018-2023. - EDIReX: EurOPDX Distributed Infrastructure for Research on patient-derived cancer Xenografts. 731105.
Horizon 2020 call H2020-INFRAIA 2016-2017.
Consortium 19 Partners.
Coordinator: Enzo Medico.
PI: Joaquín Arribas.
2018-2022. - Desarrollo preclínico de anticuerpos inmunomoduladores anti-PD-L2 para el tratamiento de patologías inducidas por daño celular-Validación de la estrategia en tumores residuales y en fibrosis (IMMOPDL2)Role: Co-applicant como entidad OPI. I+D+I en el proyecto de la convocatoria 2017 RETOS-COLABORACIÓN, bajo la referencia externa de proyecto: RTC2017-6123-1.
2018-2020.
PI: Joaquin ArribasProyecto financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación
El presente proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Objetivo Temático: Promover el desarrollo tecnológico, la innovación y una investigación de calidad.
7. Immune-Image. Horizon 2020 call IMI2-2018-14-02. Consortium of 22 partners.
Financing entity: European Commission – Horizon 2020
Coordinator: Albert D Windhorst
PI Joaquín Arribas
Duration: 01/10/2019 – 30/09/2024
8. Comprehensive Program of Cancer Immunotherapy & Immunology II (CAIMI-II)
Financing entity: Fundación BBVA
Coordinator: Josep Tabernero
PI: Joaquín Arribas
Duration: 01/01/2022 – 31/12/2025
9. Immune Senolysis Against Breast Cancer
Financing entity: Breast Cancer Research Foundation (BCRF)
PI: Joaquín Arribas
Duration: 1/10/2022-30/09/2023
10. Horizon 2020 call H2020-INFRAIA 2016-2017. Consortium 19 Partners.
Financing entity: European Commission – Horizon 2020
Coordinator: Enzo Medico.
PI: Joaquín Arribas.
Duration: 1/02/2018-31/07/202
11. Immune Senolysis Against Breast Cancer
Financing entity: Breast Cancer Research Foundation
PI: Joaquín Arribas.
Duration: 01/10/2023 – 30/09/2024