Centrem la nostra recerca en els mecanismes de resistència a les teràpies dirigides i, el que és més important, en com superar aquesta resistència, demostrant que els càncers de mama resistents a T-DM1, un conjugat d’anticòs i fàrmac (ADC), poden ser tractats eficaçment amb l’ADC de segona generació SYD985 (Nadal-Serrano et al.).
En immunoteràpia, els nostres estudis van demostrar que els mecanismes de resistència adquirida depenen de l’antigen, ja que els tumors poden provocar-ne el silenciament epigenètic o interrompre la transducció de senyals d’IFNγ (Martínez-Sabadell et al. 2022). Els models generats per a aquest estudi ens van permetre publicar un protocol per generar models humanitzats de xenoempelts derivats de pacients (PDX) de resistència adquirida a immunoteràpies (Martínez-Sabadell et al. 2022). A més, seguim investigant el paper de la transducció de senyals d’IFNγ a les respostes antitumorals induïdes pel tractament. Basant-nos en aquest treball, ens van convidar a escriure un article de revisió a Clinical Cancer Research (Martínez-Sabadell et al. 2022).
Pel que fa al desenvolupament de teràpies de redirecció immunitària, hem continuat centrant-nos en les cèl·lules portadores de receptors antigènics quimèrics (CAR) i hem desenvolupat una cèl·lula T CAR de quarta generació (CAR T) contra p95HER2 que ha mostrat resultats prometedors (Román et al. 2022). El nostre objectiu és perfeccionar la seva seguretat i eficàcia per oferir una alternativa terapèutica per als tumors HER+ que es provarà en un assaig clínic de fase I. A més, hem començat a desenvolupar i descriure cèl·lules natural killer CAR p95HER2.
També hem continuat estudiant el paper de les cèl·lules senescents en la progressió tumoral, explorant l’efecte dels conjugats anticòs-fàrmac (ADC) en cèl·lules prèviament tractades amb tractaments inductors de la senescència utilitzats com a tractament de referència. Hem descobert que la senescència induïda pel tractament augmenta l’eficàcia dels ADC dirigits a HER2 en càncer de mama i potencia l’efecte de “veïnatge” (Duro-Sánchez et al. 2022).
Finalment, la nostra plataforma PDX i els nostres esforços de recerca ens han permès continuar col·laborant amb altres grups del VHIO i amb la xarxa CIBERONC, cosa que ha donat lloc a descobriments importants com els següents:
1) El LCOR intervé en la immunogenicitat tumoral independent de l’interferó i en la capacitat de resposta al bloqueig dels punts de control immunitaris al càncer de mama triple negatiu (Pérez-Núñez et al. 2022); 2) Validació in vivo preclínica de la prova RAD51 per a la identificació de tumors amb deficiència en la recombinació homòloga i l’estratificació de pacients (Pellegrino et al. 2022); 3) Identificació d’un subconjunt de models de càncer de mama i ovari definits molecularment que responen a la inhibició de WEE1 o ATR amb la qual cosa se supera la resistència als inhibidors de PARP (Serra et al. 2022); 4) L’alta expressió de p16 i la pèrdua heterozigota de RB1 són biomarcadors de resistència als inhibidors CDK4/6 al càncer de mama ER+ (Palafox et al. 2022); 5) La sobreexpressió de Gasdermina B modula la resistència al tractament dirigit a HER2 en induir l’autofàgia protectora a través de l’activació de Rab7 (Gámez-Chiachio et al. 2022): 6) Dirigir-se a l’heterodimerització HER2-AXL per superar la resistència al bloqueig de HER2 al càncer de mama (Adam-Artigues et al. 2022): 7) El GDF15 és un biomarcador de resposta a l’eribulina també necessari per a la supervivència de les cèl·lules de càncer de mama DTP (Bellio et al. 2022 ).
- Generació i caracterització de CAR contra antígens tumorals específics.
- Desenvolupament d’un ADC contra p95HER2.
- Determinació del paper de la senescència cel·lular en la progressió i el tractament del càncer de mama.
- Identificació de nous mecanismes de resistència a les teràpies dirigides.
Cap de grup
Joaquín Arribas
Becaris postdoctorals
Enrique Javier Arenas
Vanesa Nogales
Estudiants de postgrau
Macarena Román Alonso
Marta Lalinde
Ariadna Grinyó
Pablo Ovejero
Tècnics
Marta Escorihuela
Sandra Perez
Estudiants
Marta Bort
Santiago Duro
Alex Martínez-Sabadell
Christopher George
Publicacions científiques més rellevants
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Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Grupos Coordinados AECC 2019.
Coordinator: Joaquín Arribas.
2019-2024.
Immunotherapy against HER2 positive tumors. PI19/01181.
Instituto Salud Carlos III (ISCIII).
PI: Joaquín Arribas.
2020-2022.
Conjugados Anticuerpo-Droga contra HER2: Mecanismos de Resistencia y Combinaciones Terapéuticas.
Fundación Mutua Madrileña.
Co-PIs: Joaquín Arribas, Javier Cortés.
2018-2021.
Horizon 2020 call SC1-PM-02-2017. Consortium 14 Partners.
Coordinator: Annette Byrne.
PI: Joaquín Arribas.
2018-2023.
EDIReX: EurOPDX Distributed Infrastructure for Research on patient-derived cancer Xenografts. 731105.
Horizon 2020 call H2020-INFRAIA 2016-2017.
Consortium 19 Partners.
Coordinator: Enzo Medico.
PI: Joaquín Arribas.
2018-2022.
Preclinical development of anti-PD-L2 immunomodulatory antibodies for the treatment of pathologies induced by cell damage-Validation of the strategy in residual tumors and fibrosis (IMMOPDL2)
Role: Co-applicant como entidad OPI. I+D+I en el proyecto de la convocatoria 2017 RETOS-COLABORACIÓN, bajo la referencia externa de proyecto: RTC2017-6123-1.
2018-2020.
PI: Joaquin Arribas
Proyecto financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación
El presente proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Objetivo Temático: Promover el desarrollo tecnológico, la innovación y una investigación de calidad.
Immune-Image. Horizon 2020 call IMI2-2018-14-02. Consortium of 22 partners.
Financing entity: European Commission – Horizon 2020
Coordinator: Albert D Windhorst
PI Joaquín Arribas
Duration: 01/10/2019 – 30/09/2024
Comprehensive Program of Cancer Immunotherapy & Immunology II (CAIMI-II)
Financing entity: Fundación BBVA
Coordinator: Josep Tabernero
PI: Joaquín Arribas
Duration: 01/01/2022 – 31/12/2025
Immune Senolysis Against Breast Cancer
Financing entity: Breast Cancer Research Foundation (BCRF)
PI: Joaquín Arribas
Duration: 1/10/2022-30/09/2023
Horizon 2020 call H2020-INFRAIA 2016-2017. Consortium 19 Partners.
Financing entity: European Commission – Horizon 2020
Coordinator: Enzo Medico.
PI: Joaquín Arribas.
Duration: 1/02/2018-31/07/2022
Immune Senolysis Against Breast Cancer
Financing entity: Breast Cancer Research Foundation
PI: Joaquín Arribas.
Duration: 01/10/2023 – 30/09/2024