- Els Tumour-infiltrating Lymphocytes (TIL) són limfòcits ‒cèl·lules immunitàries‒ que es troben de manera natural al tumor. Alguns limfòcits són capaços de reconèixer i eliminar les cèl·lules tumorals de manera específica, sense fer malbé les cèl·lules sanes. Al laboratori es reactiven i s’expandeixen per poder administrar-los de nou al pacient amb l’objectiu de reforçar el sistema immunitari perquè pugui atacar el càncer amb més eficàcia.
- Aquesta teràpia amb TIL ha estat desenvolupada íntegrament al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) gràcies al suport del Programa CAIMI de la Fundació BBVA, a l’Institut de Salut Carles III (ISCIII) i al suport del Banc de Sang i Teixits (BST).
- D’aquesta manera, Vall d’Hebron se suma als grans hospitals del món capaços de desenvolupar medicaments propis o acadèmics de teràpia avançada (ATMP) per administrar-los als pacients.
En els darrers anys s’està avançant molt en la recerca de noves teràpies que utilitzen les capacitats del nostre sistema immunitari per lluitar contra el càncer. És el que es coneix com a immunoteràpia. Dins aquest àmbit hi ha diferents estratègies com el desenvolupament de medicaments de teràpia avançada (ATMP), dels quals la teràpia amb cèl·lules TIL (de l’anglès Tumour-infiltrating Lymphocytes) és un clar exemple. Es tracta de limfòcits –cèl·lules immunitàries que es troben majoritàriament a la sang– que penetren al tumor i que, una vegada reactivades al laboratori, són capaços de reconèixer cèl·lules tumorals i destruir-les. Tot i que aquests limfòcits es troben al tumor, en moltes ocasions són poc actius o n’hi ha poca quantitat, cosa que no permet eliminar les cèl·lules tumorals de manera efectiva, i, com a conseqüència, els tumors continuen creixent. Per això, és essencial reactivar i recuperar la funcionalitat dels limfòcits i expandir-los ex vivo al laboratori per després tornar-los a administrar al pacient.
L’equip de la Dra. Alena Gros, cap del Grup d’Immunoteràpia i Immunologia de VHIO, que ha liderat el desenvolupament preclínic d’aquesta teràpia gràcies al suport del Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia (CAIMI) impulsat per la Fundació BBVA, fa anys que investiga les respostes antitumorals produïdes de manera natural per les cèl·lules T contra mutacions que tenen lloc en diferents tipus de tumors, entre els quals hi ha els càncers endometrials i altres tumors epitelials no resecables.
«En definitiva, es tracta de crear un exèrcit de cèl·lules del mateix pacient que ens ajudi a atacar de manera més eficaç el tumor», explica la Dra. Elena Garralda, directora de la Unitat de Recerca de Teràpia Molecular contra el Càncer (UITM) – CaixaResearch.
Per les característiques pròpies del sistema immunitari, la preparació d’aquest tractament es fa de manera personalitzada, per a cada pacient, i passa com a mínim un mes i mig des que s’obté la biòpsia tumoral a partir de la qual s’obtenen els TIL del pacient candidat fins que rep el tractament. «És el temps que fa falta per poder expandir-ne una quantitat prou gran al laboratori per poder administrar-les de nou al pacient. Durant aquest període el pacient continua amb el seu tractament habitual i en el moment que el tractament deixa de respondre, és quan procedim a la infusió de les cèl·lules TIL, ja prèviament preparades», afegeix la Dra. Elena Garralda, que també explica que abans de la inoculació cal que el pacient faci un tractament amb quimioteràpia a dosis altes que destrueixi els limfòcits que ja té, per deixar espai per a les noves cèl·lules TIL.
Un cop infoses les cèl·lules TIL, els pacients reben diverses dosis d’interleucina-2 (IL-2), que contribueixen a expandir i activar aquestes cèl·lules. Aquest tractament genera efectes adversos –una elevada toxicitat– a curt termini, per la qual cosa s’administra a la Unitat de Teràpies Avançades en Hematologia (UTAH) de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. Es tracta d’una unitat especialitzada i pionera al nostre país, que permet l’administració de tractaments de teràpia cel·lular amb una atenció de semiintensius i des d’una perspectiva multidisciplinària, en què professionals de diferents disciplines cooperen per poder oferir la millor qualitat assistencial a aquests pacients.
Una teràpia cel·lular innovadora desenvolupada íntegrament al VHIO
«És el primer pas d´un camí que sabem que serà llarg perquè som conscients que no tots els pacients respondran a aquesta teràpia, però esperem que ens pugui oferir una nova manera d´avançar en la medicina personalitzada contra el càncer», explica la Dra. Alena Gros, cap del Grup d´Immunoteràpia i Immunologia del VHIO, que ha liderat el desenvolupament preclínic d´aquesta teràpia.
«Després de tants anys de feina, és un orgull tant per a mi com per a tot l’equip multidisciplinari implicat en aquest projecte de recerca, poder avaluar en pacients una teràpia experimental que ha estat íntegrament desenvolupada al laboratori, a VHIO», afegeix la Dra. Alena Gros, destacant que, encara que hi ha altres assajos amb TIL desenvolupats per la indústria, en aquest cas es tracta d’una recerca realitzada des de l’àmbit acadèmic, un fet que suposa un cas clar d’èxit.
La teràpia amb TIL és una teràpia experimental que es fa servir des de fa anys per tractar pacients amb melanoma metastàtic ‒la neoplàsia cutània amb més mortalitat‒ per la taxa de resposta dels pacients a aquest tractament (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4316142/). Actualment l’estan aplicant institucions acadèmiques capdavanteres al món com el National Cancer Institute o l’MD Anderson Cancer Center, tots dos als EUA; l’Herlev Hospital a Suècia, el National Cancer Institute (NKI) d’Holanda, el Sheba Medical Center a Israel o el Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) a Suïssa, només per citar-ne alguns. A Espanya també hi ha casos de pacients tractats amb teràpia TIL, amb productes comercials en assajos clínics, però en algun cas també amb productes acadèmics, sobretot en indicacions pediàtriques.
Ara l’Hospital Universitari Vall d’Hebron també se suma a aquesta llista d’hospitals capdavanters capaços d’oferir aquesta teràpia experimental als pacients amb tumors sòlids que no disposen de cap alternativa terapèutica. «Es tracta d’una teràpia d’última generació en immunooncologia, que requereix la participació de professionals altament qualificats d’àmbits diferents. El treball en equip, la coordinació i el suport de les diferents unitats són fonamentals perquè un projecte d’aquestes característiques, pioner a Espanya a la seva classe, tiri endavant», comenta Silvia Martín Lluesma, Clinical Senior Manager de Teràpies Avançades del VHIO (Àrea de Coordinació Científica) i professora de la Universitat San Pablo CEU.
VHIO aposta per les teràpies avançades gràcies al Programa CAIMI-II de la Fundació BBVA
Els medicaments de teràpia avançada (ATMP) es basen en gens, cèl·lules o teixits i estan pensats com a solucions terapèutiques permanents o a llarg termini per a malalties humanes agudes o cròniques.
Les cèl·lules tumorals es caracteritzen per la presència d’un nombre elevat de mutacions, cosa que els permet proliferar i escapar-se de la vigilància immunològica. Aquestes mutacions en molts casos són específiques de les cèl·lules tumorals, cosa que permet diferenciar-les de les cèl·lules sanes. Per això, aquestes mutacions constitueixen el taló d’Aquil·les de les cèl·lules tumorals, ja que els TIL són limfòcits infiltrants del tumor, capaços de reconèixer específicament les cèl·lules danyades i destruir-les. No obstant això, en els pacients amb càncer, els TIL es troben bloquejats al tumor a causa de l’efecte inhibidor que aquest exerceix sobre el sistema immunitari. En extreure els TIL, expandir-los fora del pacient (ex vivo) i activar-los, estem rearmant-los perquè s’enfrontin amb èxit al seu objectiu quan es reinfonen en les condicions adequades. Això s’aconsegueix en un cert percentatge de pacients, sobretot en pacients amb tumors sòlids, com ara melanoma metastàtic, càncer de pulmó de cèl·lules no petites i carcinoma de coll uterí, entre d’altres.
A través del Programa de Teràpia Avançades (PROTEA), impulsat pel programa CAIMI-II de la Fundació BBVA, suportat per l’institut de Salut Carles III i gràcies al suport del Banc de Sang i Teixits (BST), a més del reconeixement Severo Ochoa, VHIO està treballant en diverses línies de recerca per millorar la taxa de resposta a llarg termini en diversos tipus de tumors malignes. En l’àmbit clínic podem destacar el desenvolupament de productes TIL, CAR-T i de BiTE més eficaços. També s’estan estudiant tècniques mínimament invasives a partir de la sang per obtenir productes cel·lulars susceptibles de ser utilitzats com a ATMP. A més, gràcies al finançament obtingut a través de CAIMI-II s’estan duent a terme projectes translacionals associats al desenvolupament d’estratègies terapèutiques diferents de les teràpies cel·lulars. Paral·lelament, s’estan identificant noves signatures de resposta als tractaments amb immunoteràpia, entre d’altres. Per exemple, s’està estudiant el paper del microambient tumoral en la resposta als inhibidors del control immunitari. També s’estan analitzant els tumors associats a virus i la interacció amb la immunoteràpia.
