Les primeres biòpsies diagnòstiques de càncer de pròstata poden detectar mutacions als gens associats a HRR en fases avançades de la malaltia

Dr. Mateo low res-1

El càncer de pròstata metastàtic és una malaltia amb una gran heterogeneïtat genòmica entre els seus pacients. Recentment s’ha aprovat l’ús dels inhibidors de PARP en aquesta malaltia i això ha provocat un cert debat sobre la font òptima de material tumoral per a la selecció dels pacients candidats a aquest tractament. El desenvolupament d’altres teràpies amb dianes moleculars també planteja el dubte sobre si les biòpsies inicials tenen un valor o si cal tornar a fer-les, així com si hi ha diferència entre el tumor primari i les metàstasis.

Per intentar aportar una mica de llum a totes aquestes qüestions, investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, han dut a terme un estudi retrospectiu que ha pogut analitzar les dades obtingudes de més de 1.300 pacients amb càncer de pròstata metastàtic. Els resultats d’aquest estudi s’han publicat ara a la revista JCO Precision Oncology.

«Hem pogut comparar les mostres de tumors primaris sense tractar amb mostres de tumors després de desenvolupar resistència, ja sigui a un tractament o a un primer i un segon tractament hormonal, per poder tenir un panorama complet de l’evolució genòmica d’aquests tumors a mesura que malaltia avança», explica el Dr. Joaquín Mateo, cap del Grup de Recerca Translacional en Càncer de Pròstata i oncòleg de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, que s’ha encarregat de dirigir la recerca.

I tot això sabent que tots els pacients havien desenvolupat finalment un tumor metastàtic, que era un problema que tenien alguns estudis previs, en què hi havia una barreja de pacients amb tumors localitzats que no evolucionaven amb altres de metastàtics. «Les comparacions prèvies dels estudis del panorama genòmic dels tumors de pròstata primaris davant dels metastàtics podrien confondre’s per la inclusió de pacients amb càncer de pròstata localitzat que mai no van desenvolupar recurrència. Són dues malalties diferents, i això feia difícil interpretar l’impacte del tractament. Al nostre estudi aquest problema no existeix», afegeix el Dr. Mateo, que a més apunta que aquest estudi es basa en una població de pacients tractats a la pràctica clínica rutinària i no pertanyents a assajos clínics acadèmics, molt més seleccionats.

Sense variacions en les mutacions dels gens HRR

L’estudi, les dades del qual es presenten ara, ha servit per comprovar que la freqüència d’algunes alteracions genètiques va augmentant a mesura que la malaltia avança, mentre que d’altres romanen sense canvis. Entre aquestes segones destaquen les mutacions del gen BRCA i d’altres gens relacionats amb la reparació de l’ADN (HRR segons les sigles en anglès), que sembla que no depenen de l’evolució de la malaltia.

Aquest fet té una implicació important en la pràctica clínica. «Un dubte que es plantejava amb l’aprovació dels inhibidors de PARP era la necessitat de fer una nova biòpsia en la malaltia avançada per seleccionar els pacients que es podien beneficiar d’aquests tractaments. Gràcies a la nostra recerca hem vist que es pot utilitzar una mostra antiga sense necessitat de rebiopsiar aquests pacients», comenta el Dr. Mateo, que assenyala que, en canvi, altres alteracions sí que apareixen amb el temps, i per al disseny d’estudis de medicina de precisió caldria fer noves biòpsies.

Una altra dada que s’ha pogut extreure i que també té implicacions importants és que no s’han observat diferències entre les mostres primàries i les metastàtiques quan es prenien alhora. «El que resulta determinant és el moment en què es prenen aquestes biòpsies i no tant el lloc on es prenen. Això simplifica en la pràctica clínica el maneig d’aquests pacients i ens ofereix més seguretat sobre els tractaments que se seleccionen si no fa falta una biòpsia de totes les lesions tumorals», continua explicant el Dr. Mateo.

Valor com a biomarcador de gLOH

L’ús dels inhibidors de PARP en pacients de càncer de pròstata metastàtic amb mutacions als gens HRR suposa un exemple excel·lent de maneig guiat molecularment. No obstant això, els resultats clínics de pacients amb diferents mutacions del gen associat a HRR tumoral, i fins i tot entre els que presenten mutacions al mateix gen, són heterogenis. Per això, els especialistes han considerat que cal refinar els biomarcadors de la deficiència d’HRR més enllà de les mutacions genètiques individuals.

En el càncer d’ovari un biomarcador que ha demostrat una gran validesa per a la selecció de pacients és la fracció del genoma afectada per la pèrdua d’heterozigositat o gLOH, una mesura de la quantitat de genoma afectat per esdeveniments irreversibles de pèrdua d’al·lels, que reflecteixen una inestabilitat genòmica. «Un alt gLOH s’associa amb la sensibilitat a l’inhibidor de PARP en el càncer d’ovari. Tot i això, els nivells de gLOH són més baixos en general en el càncer de pròstata i això feia necessari fer una avaluació independent d’aquest biomarcador», explica el Dr. Mateo. Segons els resultats obtinguts a l’estudi, els investigadors han arribat a la conclusió que la progressió a les teràpies dirigides a andrògens està relacionada amb l’enriquiment en les aberracions de diverses vies genètiques, així com amb la inestabilitat genòmica a mesura que augmenten les puntuacions de gLOH, independentment de l’estat de BRCA1/2. «D’acord amb aquests resultats, els assajos clínics que avaluïn inhibidors de PARP com a monoteràpia o en combinació han de tenir en compte el moment de l’adquisició de la biòpsia i l’estat mutacional de TP53 i RB1, que són les més prevalents en etapes posteriors de la malaltia, en analitzar el valor predictiu de les puntuacions de gLOH», assenyala per acabar el Dr. Joaquín Mateo.

Referencia:

Amado J. Zurita, Ryon P. Graf, Guillermo Villacampa, Kira Raskina, Ethan Sokol, Dexter Jin, Emmanuel S. Antonarakis, Gerald Li, Richard S. P. Huang, Irene Casanova-Salas, Ana Vivancos, Joan Carles, Jeffrey S. Ross, Alexa B. Schrock, Geoffrey R. Oxnard, and Joaquin Mateo. “Genomic Biomarkers and Genome-Wide Loss-of-Heterozygosity Scores in Metastatic Prostate Cancer Following Progression on Androgen-Targeting Therapies“. JCO Precision Oncology no. 6 (2022) e2200195. Published online July 12, 2022. DOI: 10.1200/PO.22.00195