- La amplificación del receptor del crecimiento fibroblástico o FGFR está asociada a la resistencia a la terapia endocrina y a los inhibidores de CDK4/6 y es una mutación molecular común en cáncer de mama.
- Un estudio liderado por la Dra. Violeta Serra ha demostrado que el análisis de los niveles de ARN mensajero es un biomarcador útil para predecir la respuesta a los inhibidores de FGFR.
- La revista Clinical Cancer Research ha publicado un artículo con los resultados del estudio, que justifican la realización de nuevos estudios que utilicen este biomarcador en pacientes con cáncer de mama luminal resistente a inhibidores de CDK4/6 o en tumores triple negativos sin opciones terapéuticas dirigidas.
Barcelona, 27 de octubre de 2021. Una de las mutaciones moleculares más comunes en el cáncer de mama es la amplificación de los receptores del crecimiento fibroblástico o FGFR. Entre el 10 y el 15% de las pacientes con receptor del estrógeno positivo (ER +) y el 4% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo tienen esta alteración, que está asociada con la resistencia tanto a la terapia endocrina como a los inhibidores de CDK 4/6. Por ese motivo se están desarrollando diferentes fármacos dirigidos contra FGFR, que se están perfilando como una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Ahora el reto está en identificar qué pacientes serán las que más beneficio puedan obtener de estos nuevos tratamientos.
Para responder a esta cuestión, la Dra. Violeta Serra, que dirige el Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), se planteó analizar el papel de los niveles de ARN mensajero (ARNm) como biomarcadores predictivos de los inhibidores de FGFR en modelos preclínicos derivados de pacientes y muestras de pacientes con cáncer de mama, en colaboración con el Dr. Jordi Rodon, investigador asociado al Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos de VHIO y, actualmente, investigador en el MD Anderson Center de Texas, en Estados Unidos. Los resultados de esta investigación acaban de ser publicados en la revista Clinical Cancer Research.
Dificultades para predecir la sensibilidad a los inhibidores de FGFR
A pesar de que la amplificación de FGFR1 sea una de las alteraciones más frecuentes en el cáncer de mama, todavía no está claro en qué medida esto puede predecir la sensibilidad a sus inhibidores. Esto es debido a que no todos los tumores que albergan alteraciones en el número de copias presentan sobreexpresión del ARNm de FGFR o de su proteína. “Nuestros resultados muestran que un ARNm de FGFR alto medido en muestras de archivo y no el número de copias de ADN se asocia con una respuesta antitumoral de inhibidores selectivos de pan-FGF in vivo”, explica la Dra. Violeta Serra.
Diferencias entre MTKI y FGFRi
Actualmente existen dos tipos de inhibidores en desarrollo clínico en cáncer de mama que tienen como diana el oncogén FGFR. Por un lado se encuentran los inhibidores multi-tirosina quinasa o MTKI –que tienen diversas dianas terapéuticas además de FGFR– y por otro lado los inhibidores selectivos de FGFR o FGFRi. El estudio dirigido por la Dra. Violeta Serra estudió también las diferencias entre ambos. Para llevar a cabo esta investigación, se utilizaron tanto PDX –tejido tumoral que se extrae de una paciente y se implanta en ratones con fines de investigación– como muestras de pacientes para buscar biomarcadores basales. Así, se realizó un análisis de los cambios en el índice de proliferación y los patrones de vascularización. “De esta forma queríamos comprender mecánicamente el modo de acción diferencial de MTKI frente a FGFRi, con el objetivo de comprender porqué un MTKI lograba una mayor eficacia que un FGFRi, un 86% frente al 53%”, apunta la Dra. Violeta Serra.
Los resultados de estos experimentos mostraron que el tratamiento con MTKI obtuvó tasas de respuesta más altas que cuando se usaba FGFRi independientemente de los niveles de ARNm de FGFR1-4. En los PDX se mostró una respuesta antiproliferativa tanto a FGFRi como a MTKI, y en los PDX que eran exclusivamente sensibles a MTKI se vio una respuesta antiangiogénica adicional. De manera consistente se observó que el beneficio clínico de MTKI no se asocia con niveles altos de ARNm de FGFR1-4 y se observó en pacientes tratados previamente con fármacos antiangiogénicos.
“En conclusión hemos visto que es posible hacer una selección de las pacientes que puedan beneficiarse de una terapia dirigida con inhibidores de FGFR basándonos en los niveles altos de ARNm de FGFR1-4. Estos datos que hemos obtenido en este estudio justifican además la validación prospectiva en pacientes con cáncer de mama luminal resistente a los inhibidores de CDK4/6 y en pacientes con cáncer de mama triple negativo sin opciones terapéuticas dirigidas”, finaliza explicando la Dra. Violeta Serra.
Referencia:
Sánchez-Guixé M, Hierro C, Jiménez J, Viaplana C, Villacampa G, Monelli E, Brasó-Maristany F, Ogbah Z, Parés M, Guzmán M, Grueso J, Rodriguez O, Oliveira M, Azaro A, Garralda E, Tabernero J, Casanovas O, Scaltriti M, Prat A, Dienstmann R, Nuciforo P, Saura C, Graupera M, Vivancos A, Rodon J, Serra V. “High FGFR1-4 mRNA expression levels correlate with response to selective FGFR inhibitors in breast cancer”. Clin Cancer Res. 2021 Sep 30:clincanres.CCR-21-1810-A.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1810. Epub ahead of print. PMID: 34593528.
