L’evidència creixent disponible indica que els neoantígens tenen un paper central en l’eficàcia clínica de les immunoteràpies contra el càncer. Amb el suport del Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia del Càncer de la Fundació BBVA (CAIMI-I i CAIMI-II), així com d’altres agències finançadores, i gràcies a la nostra llarga col·laboració amb Elena Garralda, cap del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del VHIO i directora de la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – CaixaResearch, estem duent a terme un assaig clínic de fase I per avaluar la seguretat i la tolerabilitat dels limfòcits infiltrants de tumor (TIL) seleccionats per la seva reactivitat davant de neoantígens.

Aquest assaig clínic en curs, finançat per l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII), utilitza una estratègia altament personalitzada (figura) per detectar el reconeixement d’antígens mutats mediat per cèl·lules T. En aquest estudi pilot, el nostre objectiu és tractar un màxim de 10 pacients amb càncers epitelials i melanoma refractaris als tractaments estàndard. Mitjançant l’enriquiment de limfòcits reactius davant de neoantígens, pretenem ampliar l’eficàcia clínica de la teràpia amb TIL més enllà del melanoma.

Paral·lelament, el nostre grup participa en altres assaigs clínics en col·laboració amb Elena Garralda i diferents centres acadèmics de Barcelona, en els quals s’avaluen TIL no seleccionats i expandits ex vivo per al tractament del melanoma, els tumors de cèl·lules germinals i els càncers amb mutacions en el complex SWI/SNF. Entre aquests, l’assaig PragmaTIL és un estudi multicèntric finançat pel programa Horitzó Europa que té com a objectiu reduir la toxicitat associada a l’administració de dosis elevades d’IL-2. Cal destacar que aquest assaig representa una important innovació reguladora, atès el caràcter descentralitzat de la producció de TIL.

Un dels objectius estratègics del nostre grup és desenvolupar estratègies que permetin aprofitar el repertori circulant de limfòcits reactius davant del tumor. Hem demostrat que les cèl·lules T reactives davant del tumor es poden detectar freqüentment a la sang perifèrica de pacients amb càncer, independentment del tipus de tumor. La possibilitat de rastrejar i monitorar a la sang les cèl·lules T CD8⁺ i CD4⁺ reactives davant del tumor presenta un potencial terapèutic considerable, tot i que aquest enfocament continua sent complex a causa de la baixa freqüència d’aquestes cèl·lules. Hem contribuït a definir una signatura fenotípica que permet identificar i enriquir cèl·lules T reactives davant de tumors i neoantígens a partir de sang perifèrica.

Així mateix, com a part de la transició cap a estratègies mínimament invasives, hem demostrat que l’ADN tumoral circulant (ctDNA) es pot utilitzar per identificar neoantígens, fet que proporciona un mètode no invasiu per caracteritzar antígens específics del tumor. A més, estem desenvolupant un flux d’anàlisi computacional per a la caracterització integral, a escala de cèl·lula única, de les respostes de les cèl·lules T de sang perifèrica en pacients tractats amb inhibidors de punts de control immunitari (ICI) i vacunes contra el càncer, amb l’objectiu de comprendre millor els factors determinants de la resposta al tractament.

El nostre grup també està compromès amb el desenvolupament de tecnologies d’alt rendiment que permetin desxifrar el panorama dels antígens tumorals que augmenten la susceptibilitat de les cèl·lules canceroses a l’atac immunitari, així com avançar en el coneixement dels neoantígens compartits i dels mecanismes de resistència a la citotoxicitat mediada per cèl·lules T.

Figura: Estratègia personalitzada per identificar TIL específics de tumors i neoantígens. A) Seqüenciem l’ADN normal i tumoral per identificar totes les mutacions no sinònimes. B) Paral·lelament, intentem generar una línia cel·lular tumoral. Una vegada generada, aïllem els complexos pèptid-MHCI i identifiquem mitjançant espectrometria de masses els pèptids presentats per l’MHCI a la línia cel·lular tumoral. C) Finalment, analitzem els TIL expandits a partir del tumor per determinar si reconeixen els pèptids neoantigènics candidats identificats a A) o els eluïts de l’MHCI a B).