Un estudio internacional liderado por VHIO en el marco del consorcio ENIGMA, ha analizado 166 variantes del exón 18 del gen BRCA1 y de las regiones que lo rodean. El análisis experimental del ARN modificó la interpretación clínica del 34% de las variantes estudiadas y permitió resolver la incertidumbre en aproximadamente uno de cada diez casos.
Una clasificación más precisa de las variantes de BRCA1 ayuda a distinguir cuáles están asociadas a un mayor riesgo de cáncer y aporta información más sólida para el asesoramiento genético de las personas portadoras y sus familias. El trabajo muestra además que la pérdida del exón 18 genera una proteína BRCA1 que no conserva correctamente su función de reparación del ADN, aportando nueva evidencia para interpretar las variantes que alteran el procesamiento del ARN conocido como splicing.
El consorcio de investigación Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles (ENIGMA) ha publicado un estudio internacional que demuestra que el análisis experimental del ARN puede mejorar significativamente la clasificación de determinadas variantes del gen BRCA1. El trabajo, liderado por la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, jefa del laboratorio traslacional del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario del VHIO se ha publicado en la revista The American Journal of Human Genetics.
Entender el efecto de las variantes de BRCA1 para una evaluación precisa del riesgo a desarrollar cáncer
BRCA1 es un gen supresor de tumores que desempeña un papel fundamental en la reparación del ADN. Algunas variantes hereditarias que alteran su función aumentan de forma importante el riesgo de desarrollar cáncer: se estima que, hasta los 80 años, este riesgo alcanza alrededor del 72% para el cáncer de mama y del 44% para el de ovario.
Las pruebas genéticas permiten identificar a personas de alto riesgo portadoras de variantes patogénicas, que pueden beneficiarse de una vigilancia más estrecha, estrategias de prevención y terapias dirigidas. Los estudios genéticos, sin embargo, pueden detectar cambios en BRCA1 cuyo impacto no está claro. Son las llamadas variantes de significado incierto (VUS), que dificultan la interpretación del resultado y el asesoramiento genético de las personas portadoras y sus familias.
“Ser capaces de clasificar estas variantes de forma más precisa, nos permitiría reducir la incertidumbre asociada a los estudios genéticos y distinguir mejor qué variantes se asocian a un mayor riesgo de cáncer, una información relevante para el asesoramiento genético y para orientar el seguimiento y las estrategias de prevención de las personas portadoras y sus familias” afirma la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
Del ADN al ARN: qué ocurre durante el splicing
La información contenida en un gen no se utiliza directamente para fabricar una proteína. Primero se copia en una molécula de ARN que debe pasar por un proceso de maduración denominado splicing.
Durante este proceso, la célula elimina unas regiones, llamadas intrones, y une otras, los exones, que contienen la información que finalmente se utilizará para producir la proteína. Algunas variantes genéticas pueden alterar este mecanismo y provocar que un exón que debería formar parte del ARN final quede excluido.
El equipo de investigación se ha centrado precisamente en el exón 18 de BRCA1, una región que forma parte del dominio BRCT de la proteína, esencial para su función en la reparación del ADN. Algunas variantes pueden provocar que la célula ‘salte’ este exón durante el procesamiento del ARN, un fenómeno conocido como exon skipping.
Hasta ahora, uno de los interrogantes era determinar qué cantidad de este ARN alterado podía producir una célula sin comprometer de forma significativa la función de BRCA1.
Una proteína que se produce, pero no funciona correctamente
“Hasta ahora no estaba claro qué consecuencias tenía la pérdida del exón 18, ya que la célula todavía puede producir una proteína BRCA1 aparentemente estable. Sin embargo, nuestros resultados demuestran que esta proteína no conserva adecuadamente su función de reparación del ADN, lo que confirma el impacto funcional de las variantes que provocan la pérdida de este exón” explica la Dra. Joana Domènech-Vivó, de la Unidad de Genética Clínica y Molecular del Hospital Universitario Vall d’Hebron y primera autora del estudio.
Para llegar a estas conclusiones, el equipo combinó diferentes aproximaciones experimentales, entre ellas el análisis de ARN de muestras de personas portadoras de variantes, ensayos de minigenes y modelos celulares que permitieron medir directamente la capacidad de reparación del ADN.
Menos incertidumbre en el diagnóstico genético
La incorporación de los resultados experimentales de ARN permitió mejorar la interpretación de numerosas variantes de BRCA1 y reducir de forma importante el número de aquellas que permanecían clasificadas como de significado incierto.
En concreto, el análisis experimental del ARN mensajero modificó la interpretación del 34% de las variantes y permitió resolver la incertidumbre en aproximadamente el 10% de los casos.
“Los resultados refuerzan el valor de estudiar no solo qué cambio existe en el ADN, sino también cómo ese cambio modifica el ARN y cuál es su impacto sobre la función de la proteína” concluye la Dra. Gutiérrez-Enríquez.
Esta información puede contribuir a una clasificación más precisa de las variantes de BRCA1 y proporcionar una base más sólida para el asesoramiento genético de las personas y familias con predisposición hereditaria al cáncer.
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