Un estudi internacional liderat pel VHIO en el marc del consorci ENIGMA ha analitzat 166 variants de l’exó 18 del gen BRCA1 i de les regions que l’envolten.
L’anàlisi experimental de l’ARN va modificar la interpretació clínica del 34% de les variants estudiades i va permetre resoldre la incertesa en aproximadament un de cada deu casos.
Una classificació més precisa de les variants de BRCA1 ajuda a distingir quines estan associades a un risc més elevat de càncer i aporta informació més sòlida per a l’assessorament genètic de les persones portadores i les seves famílies.
El treball mostra, a més, que la pèrdua de l’exó 18 genera una proteïna BRCA1 que no conserva correctament la seva funció de reparació de l’ADN, aportant nova evidència per interpretar les variants que alteren el processament de l’ARN conegut com a splicing
El consorci de recerca Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles (ENIGMA) ha publicat un estudi internacional que demostra que l’anàlisi experimental de l’ARN pot millorar significativament la classificació de determinades variants del gen BRCA1. El treball, liderat per la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, cap del laboratori translacional del Grup de Genètica del Càncer Hereditari del VHIO, s’ha publicat a la revista The American Journal of Human Genetics.
Entendre l’efecte de les variants de BRCA1 per a una avaluació precisa del risc de desenvolupar càncer
BRCA1 és un gen supressor de tumors que té un paper fonamental en la reparació de l’ADN. Algunes variants hereditàries que n’alteren la funció augmenten de manera important el risc de desenvolupar càncer: s’estima que, fins als 80 anys, aquest risc arriba al voltant del 72% per al càncer de mama i del 44% per al d’ovari.
Les proves genètiques permeten identificar persones d’alt risc portadores de variants patogèniques, que poden beneficiar-se d’una vigilància més estreta, estratègies de prevenció i teràpies dirigides. Els estudis genètics, però, poden detectar canvis en BRCA1 l’impacte dels quals no és clar. Són les anomenades variants de significat incert (VUS), que dificulten la interpretació del resultat i l’assessorament genètic de les persones portadores i les seves famílies.
“Ser capaços de classificar aquestes variants de manera més precisa ens permetria reduir la incertesa associada als estudis genètics i distingir millor quines variants s’associen a un risc més elevat de càncer, una informació rellevant per a l’assessorament genètic i per orientar el seguiment i les estratègies de prevenció de les persones portadores i les seves famílies”, afirma la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
De l’ADN a l’ARN: què passa durant l’ splicing
La informació continguda en un gen no s’utilitza directament per fabricar una proteïna. Primer es copia en una molècula d’ARN que ha de passar per un procés de maduració denominat splicing.
Durant aquest procés, la cèl·lula elimina unes regions, anomenades introns, i n’uneix unes altres, els exons, que contenen la informació que finalment s’utilitzarà per produir la proteïna. Algunes variants genètiques poden alterar aquest mecanisme i provocar que un exó que hauria de formar part de l’ARN final en quedi exclòs.
L’equip de recerca s’ha centrat precisament en l’exó 18 de BRCA1, una regió que forma part del domini BRCT de la proteïna, essencial per a la seva funció en la reparació de l’ADN. Algunes variants poden provocar que la cèl·lula ‘salti’ aquest exó durant el processament de l’ARN, un fenomen conegut com a exon skipping.
Fins ara, un dels interrogants era determinar quina quantitat d’aquest ARN alterat podia produir una cèl·lula sense comprometre de manera significativa la funció de BRCA1.
Una proteïna que es produeix, però no funciona correctament
“Fins ara no estava clar quines conseqüències tenia la pèrdua de l’exó 18, ja que la cèl·lula encara pot produir una proteïna BRCA1 aparentment estable. Tanmateix, els nostres resultats demostren que aquesta proteïna no conserva adequadament la seva funció de reparació de l’ADN, cosa que confirma l’impacte funcional de les variants que provoquen la pèrdua d’aquest exó”, explica la Dra. Joana Domènech-Vivó, de la Unitat de Genètica Clínica i Molecular de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i primera autora de l’estudi.
Per arribar a aquestes conclusions, l’equip va combinar diferents aproximacions experimentals, entre les quals l’anàlisi d’ARN de mostres de persones portadores de variants, assajos de minigens i models cel·lulars que van permetre mesurar directament la capacitat de reparació de l’ADN.
Menys incertesa en el diagnòstic genètic
La incorporació dels resultats experimentals d’ARN va permetre millorar la interpretació de nombroses variants de BRCA1 i reduir de manera important el nombre d’aquelles que continuaven classificades com de significat incert.
En concret, l’anàlisi experimental de l’ARN missatger va modificar la interpretació del 34% de les variants i va permetre resoldre la incertesa en aproximadament el 10% dels casos.
“Els resultats reforcen el valor d’estudiar no només quin canvi existeix en l’ADN, sinó també com aquest canvi modifica l’ARN i quin és el seu impacte sobre la funció de la proteïna”, conclou la Dra. Gutiérrez-Enríquez.
Aquesta informació pot contribuir a una classificació més precisa de les variants de BRCA1 i proporcionar una base més sòlida per a l’assessorament genètic de les persones i famílies amb predisposició hereditària al càncer.
