L’ús d’inhibidors de PARP ha demostrat ser eficaç en el tractament de pacients amb tumors que presenten una deficiència de recombinació homòloga o HRD, com són alguns tipus de càncer d’ovari i de mama, pròstata i pàncrees. Les eines actuals que ajuden a identificar els pacients més sensibles a aquests tractaments tenen una especificitat baixa, especialment en càncers avançats.
El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha desenvolupat un nou test capaç d’identificar tumors HRD basat en la detecció d’una proteïna implicada en la reparació de l’ADN, anomenada RAD51. El desenvolupament del test ha estat possible gràcies al suport dels programes CaixaResearch Validate i Consolidate de la Fundació “la Caixa”, que han permès validar-lo en entorns clínics. Aquest desenvolupament també ha rebut finançament d’El Corte Inglés a través de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, de l’ISCIII, i altres entitats.
Un estudi recent amb models derivats de pacients ha permès donar un pas més en la validació d’aquest biomarcador. Per a demostrar la seva validesa clínica, s’iniciarà un assaig clínic, el RADIOLA, per investigar l’eficàcia del test a l’hora d’identificar pacients amb càncer de mama avançat sensibles als inhibidors de PARP.
Refinant la selecció de pacients per a la medicina de precisió
El camí cap a la medicina de precisió abasta des de la identificació de dianes terapèutiques fins a la implementació de nous medicaments en la pràctica clínica. Un element crucial en aquest procés és el perfeccionament dels biomarcadors de selecció de pacients, que permet millorar les oportunitats de resposta als nous tractaments. El VHIO porta temps treballant en el desenvolupament d’un test basat en la detecció de focus nuclears de RAD51, una proteïna involucrada en la reparació de l’ADN.
Un nou estudi liderat per la Dra. Violeta Serra, cap del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO, i la Dra. Judith Balmaña, cap del Grup de Genètica del Càncer Hereditari del VHIO, en col·laboració amb altres especialistes del VHIO i l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, ha demostrat la precisió d’aquesta eina per predir la resposta als inhibidors de PARP i a la quimioteràpia basada en platí. “Aquest treball ha servit per demostrar la validesa del punt de tall a partir del qual s’investigarà si els pacients són sensibles a aquests medicaments”, comenta la Dra. Violeta Serra. L’estudi ha estat publicat a la revista Cancer Research.
Un nou pas endavant en la validació
Diversos estudis previs han demostrat la capacitat d’aquest biomarcador per predir la resposta a la quimioteràpia basada en platí o als inhibidors de PARP. “Aquests tumors tenen en comú alteracions genètiques que afecten la reparació de l’ADN mitjançant la recombinació homòloga, com serien mutacions als gens BRCA1, BRCA2 o PALB2. La detecció dels focus nuclears de RAD51 en les cèl·lules tumorals és un marcador d’aquesta funcionalitat”, explica la Dra. Serra.
Per validar el punt de tall del biomarcador i comparar l’eficàcia d’aquesta prova amb altres mètodes de detecció de deficiència en aquest mecanisme de reparació de l’ADN (test HRD), es van utilitzar 109 models PDX, majoritàriament de càncer de mama, però també algun de càncer d’ovari serós d’alt grau i de pàncrees. “Per comprovar la validesa del test es va comparar la seva eficàcia amb altres biomarcadors utilitzats actualment, com la presència de mutacions, la sensibilitat al platí o les cicatrius genòmiques”, afegeix la Dra. Serra.
Millorant la predicció de resposta
Els resultats obtinguts han demostrat que la quantificació de RAD51 és un biomarcador més precís que els actualment utilitzats en la pràctica clínica. Així, es va observar que la prova RAD51 predeia la resposta als inhibidors de PARP fins en un 95% dels casos, mentre que les mutacions del gen HRR només ho aconseguien en un 67% i l’anàlisi genòmica HRD en un 71%. “També cal destacar que el test de RAD51 demostra la capacitat d’identificar els canvis dinàmics en l’estat de HRD quan el càncer adquireix resistència als inhibidors de PARP, cosa que no és possible amb els tests genòmics, que són estàtics”, afegeix la Dra. Serra.
En definitiva, els resultats de l’estudi han validat el punt de tall del biomarcador RAD51, ajudant en l’estratificació i selecció de pacients, a més de confirmar l’alt valor predictiu d’aquesta eina en comparació amb altres tests HRD. És important destacar que el test de RAD51 no només ajuda a identificar pacients amb alteracions en BRCA1/2 que els farien més sensibles als inhibidors de PARP, sinó també aquells amb alteracions epigenètiques de la via que no es detecten per mitjà d’una mutació. Així es converteix en una eina de gran valor per a la presa de decisions i permet ampliar la població de pacients que es poden beneficiar d’aquests medicaments.
Estudi RADIOLA
Aquest estudi permetrà continuar amb la validació prospectiva i la qualificació del test RAD51 en cohorts de pacients amb càncer de mama o pròstata avançat. El nou assaig clínic, RADIOLA, liderat per SOLTI, en què les investigadores principals seran la Dra. Judith Balmaña, cap del Grup de Genètica del Càncer Hereditari del VHIO, i el Dr. Aleix Prat, cap del Grup de Genòmica Translacional i Teràpies Dirigides en Tumors Sòlids de l’IDIBAPS, investigarà el paper predictiu del test en pacients amb càncer de mama metastàtic.
A l’estudi RADIOLA, es tractarà pacients amb càncer de mama amb olaparib, un inhibidor de PARP ja aprovat per l’Agència Europea del Medicament (EMA) per al tractament del càncer de mama, però que encara no està disponible a Espanya per aquesta indicació. “Participar en aquest assaig suposarà una gran oportunitat per a les pacients portadores d’alteracions germinals en BRCA1/2 i a més ens permetrà demostrar en la pràctica clínica l’eficàcia de l’ús del test RAD51 per identificar pacients sense alteracions genètiques que puguin beneficiar-se d’aquests medicaments”, conclou la Dra. Balmaña.
Aquest test ha comptat per al seu desenvolupament amb el suport dels Programes CaixaResearch Validate i Consolidate de la Fundació “la Caixa”, que han permès validar-lo en l’entorn clínic. El desenvolupament del test RAD51 també ha rebut finançament per part d’El Corte Inglés a través de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, l’ISCIII, AGAUR i la Fundació FERO, entre altres.
