El sarcoma engloba més de 70 subtipus d’origen mesenquimal i constitueix el 1-2% de tots els càncers. Des d’una perspectiva biològica, els sarcomes poden classificar-se en dues grans categories: els sarcomes impulsats per alteracions genètiques simples, com a translocacions o mutacions activadores específiques; i els que presenten perfils genòmics complexos i desequilibrats. Ambdues inclouen una àmplia diversitat d’entitats, sovint amb característiques moleculars, curs de la malaltia i implicacions terapèutiques molt diferents. El nostre grup se centra en la recerca translacional del sarcoma, posant l’accent en la comprensió biològica dels sarcomes orientada al desenvolupament de biomarcadors i fàrmacs.
Entre ells, els tumors de l’estroma gastrointestinal (GIST) representen la neoplàsia mesenquimal maligna més freqüent i constitueixen un model paradigmàtic per a estudiar l’addicció a oncogens i identificar mecanismes estructurals i funcionals de resposta i resistència al tractament. En els últims anys, el nostre treball ha avançat en la comprensió dels mecanismes fisiopatològics dels GIST i ha aportat informació crítica sobre la complexa evolució de les mutacions dels controladors KIT/PDGFRA que condueixen a la resistència terapèutica mitjançant anàlisis exhaustives de mostres de teixit i biòpsies líquides. Les activitats en curs sobre GIST inclouen 1) El projecte GISTomics -una iniciativa europea liderada pel nostre grup-, l’objectiu del qual és avançar en el coneixement del panorama de l’evolució del GIST; i 2) Un panorama genòmic i transcriptòmic basat en el món real en una cohort de 1.427 casos de GIST, la major sèrie disponible fins a la data.
Com a part dels nostres esforços translacionals, perseguim la identificació de mediadors moleculars crítics de l’adaptació terapèutica i la resistència en GIST. El nostre treball implica el descobriment i la caracterització funcional d’esdeveniments moleculars clau que poden ser potencialment dirigits. Aquests mediadors van des dels intermediaris de senyalització, a la resposta a proteïnes desdoblegades (UPR) i les interaccions amb el microambient tissular (TME), tots ells implicats en la sensibilitat/resistència a la inhibició de KIT. En aquest sentit, el laboratori bessó de César Serrano en l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB), dins del programa Clíniques TRIP, amplia aquestes visions als camps de la degradació de proteïnes i el sistema ubiquitina-proteasoma. A més, aprofitem conjunts de dades multiòmic per a identificar i caracteritzar els patrons i la funció de la inestabilitat cromosòmica en la progressió del sarcoma.
El nostre objectiu és tenir un veritable impacte clínic millorant el tractament i l’atenció diària dels nostres pacients. Estem orgullosos que la nostra Unitat Multidisciplinària de Sarcomes sigui un centre de referència designat pel Ministeri de Sanitat espanyol (CSUR), i pertanyem a la Xarxa Europea de Referència ERN-EURACAN, la qual cosa constitueix per tant un escenari òptim per a traduir els descobriments en càncer en beneficis clínics. En aquest sentit, tres fites de 2024 inclouen la finalització de l’assaig MOTION, que va confirmar l’activitat de vimseltinib en pacients amb tumor tenosinovial de cèl·lules gegants TGCT) (Gelderblom et al, Lancet 2024); el llançament de l’assaig de fase III INSIGHT, l’objectiu de la qual és validar en la clínica l’ús de ctADN per a guiar les decisions terapèutiques enGIST (NCT05734105); la participació en les directrius actualitzades de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica ESMO) per a establir el paper de la seqüenciació de pròxima generació (NGS) en el càncer, inclosos els sarcomes i altres tumors rars.
- Identificació de mediadors moleculars crítics de la senyalització oncogènica en sarcomes.
- Estudi dels patrons de NGS en sarcomes juntament amb el seu paper en l’evolució i progressió tumoral.
- Caracterització de mecanismes de resposta i resistència a teràpies dirigides en sarcomes, incloent-hi modelització preclínica i validació d’estratègies terapèutiques per a la seva translació a la clínica.
- Estudis de fase I a fase III per al desenvolupament clínic de fàrmacs en sarcomes.
Figura: El tumor de l’estroma gastrointestinal (TEGI) és el tumor mesenquimàtic maligne més comú i un model exitós i paradigmàtic per disseccionar els mecanismes de resposta i resistència als agents dirigits molecularment. La recerca en curs del nostre grup està fent avançar aquest coneixement en dues direccions: en primer lloc, estem interrogant els mecanismes basats en mutacions que afecten la sensibilitat als inhibidors de KIT aprovats.
En segon lloc, estem investigant la progressió citogenètica que impulsa el creixement del TEGI. Aquests descobriments tenen un impacte directe en el futur del desenvolupament de fàrmacs en TEGI i altres malalties (figura de Serrano i George, Clin Cancer Res 2020; 26: 923-934).
Cap de grup
César Serrano
Oncòleg
Carlo M. Cicala
Davide Romandini
Investigador postdoctoral
Pawel Sobczuk
Becaris predoctorals
Jon Ander Aguirre Carrillo,
Marc Arbonés Alba
Júlia Caparrós Mateos
David Gómez Peregrina
Yulia Kremlyakova
Gemma Mur Bonet
Iván Olivares Rivas
Tulio Silva
Tècnic sènior
Jordi Rosell Aluja
Estudiant de postgrau
Laia Conchillo Puigmolé
Estudiant visitant
Francesca Esposito
Publicacions científiques més rellevants
- Serrano C, Rothschild S, Villacampa G, Heinrich MC, George S, Blay JY, Sicklick JK, Schwartz GK, Rastogi S, Jones RL, Rutkowski P, Somaiah N, Navarro V, Evans D, Trent JC. Rethinking placebos: embracing synthetic control arms in clinical trials for rare tumors. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2689-2692.
- Serrano C, Martín-Broto J, Asencio-Pascual JM, López-Guerrero JA, Rubió-Casadevall J, Bagué S, García-Del-Muro X, Fernández-Hernández JÁ, Herrero L, López-Pousa A, Poveda A, Martínez-Marín V. 2023 GEIS Guidelines for gastrointestinal stromal tumors. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 24;15:17588359231192388.
- Serrano C, Bauer S, Gómez-Peregrina D, Kang YK, Jones RL, Rutkowski P, Mir O, Heinrich MC, Tap WD, Newberry K, Grassian A, Shi H, Bialick S, Schöffski P, Pantaleo MA, von Mehren M, Trent JC, George S. Circulating tumor DNA analysis of the phase III VOYAGER trial: KIT mutational landscape and outcomes in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib or regorafenib. Ann Oncol. 2023 Jul;34(7):615-625.
- Pestana RC, Serrano C. Analysis of histology-agnostic targets among soft tissue and bone sarcomas in the AACR GENIE database. Front Oncol. 2023 Jan 18;12:1079909.
- Schaefer IM, DeMatteo RP, Serrano C. The GIST of Advances in Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-15.
- Ravegnini G, Fosso B, Ricci R, Gorini F, Turroni S, Serrano C, Pilco-Janeta DF, Zhang Q, Zanotti F, De Robertis M, Nannini M, Pantaleo MA, Hrelia P, Angelini S. Analysis of microbiome in gastrointestinal stromal tumors: Looking for different players in tumorigenesis and novel therapeutic options. Cancer Sci. 2022 Aug;113(8):2590-2599.
- Manzano-Muñoz A, Yeste J, Ortega MA, Martín F, López A, Rosell J, Castro S, Serrano C, Samitier J, Ramón-Azcón J, Montero J. Microfluidic-based dynamic BH3 profiling predicts anticancer treatment efficacy. NPJ Precis Oncol. 2022 Dec 1;6(1):90.
- García-Valverde A, Rosell J, Sayols S, Gómez-Peregrina D, Pilco-Janeta DF, Olivares-Rivas I, de Álava E, Maurel J, Rubió-Casadevall J, Esteve A, Gut M, Valverde C, Barretina J, Carles J, Demetri GD, Fletcher JA, Arribas J, Serrano C. E3 ubiquitin ligase Atrogin-1 mediates adaptive resistance to KIT-targeted inhibition in gastrointestinal stromal tumor. Oncogene. 2021 Dec;40(48):6614-6626.
- Bauer S, Heinrich MC, George S, Zalcberg JR, Serrano C, Gelderblom H, Jones RL, Attia S, D’Amato G, Chi P, Reichardt P, Meade J, Su Y, Ruiz-Soto R, Blay JY, von Mehren M, Schöffski P. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6333-6342.
- Lostes-Bardaji MJ, García-Illescas D, Valverde C, Serrano C. Ripretinib in gastrointestinal stromal tumor: the long-awaited step forward. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jan 7;13:1758835920986498.
- Jones RL, Serrano C, von Mehren M, George S, Heinrich MC, Kang YK, Schöffski P, Cassier PA, Mir O, Chawla SP, Eskens FALM, Rutkowski P, Tap WD, Zhou T, Roche M, Bauer S. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long-term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.
- Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, Zalcberg J, Bauer S, Gelderblom H, Schöffski P, Jones RL, Attia S, D’Amato G, Chi P, Reichardt P, Meade J, Shi K, Ruiz-Soto R, George S, von Mehren M. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a doubleblind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.
- Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5078-5085.
Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, Schöffski P, Serrano C, Kang YK, Cassier PA, Mir O, Eskens F, Tap WD, Rutkowski P, Chawla SP, Trent J, Tugnait M, Evans EK, Lauz T, Zhou T, Roche M, Wolf BB, Bauer S, George S. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):935-946. - Serrano C, Mariño-Enríquez A, Tao DL, Ketzer J, Eilers G, Zhu M, Yu C, Mannan AM, Rubin BP, Demetri GD, Raut CP, Presnell A, McKinley A, Heinrich MC, Czaplinski JT, Sicinska E, Bauer S, George S, Fletcher JA. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer. 2019 Mar;120(6):612-620.
- Serrano C, García-Del-Muro X, Valverde C, Sebio A, Durán J, Manzano A, Pajares I, Hindi N, Landolfi S, Jiménez L, Rubió-Casadevall J, Estival A, Lavernia J, Safont MJ, Pericay C, Díaz-Beveridge R, Martínez-Marín V, Vicente-Baz D, Vivancos A, Hernández-Losa J, Arribas J, Carles J. Clinicopathological and Molecular Characterization of Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors with Prolonged Benefit to Frontline Imatinib. Oncologist. 2019 May;24(5):680-687.
George S, Serrano C, Hensley ML, Ray-Coquard I. Soft Tissue and Uterine Leiomyosarcoma. J Clin Oncol. 2018 Jan 10;36(2):144-150. - Garner AP, Gozgit JM, Anjum R, Vodala S, Schrock A, Zhou T, Serrano C, Eilers G, Zhu M, Ketzer J, Wardwell S, Ning Y, Song Y, Kohlmann A, Wang F, Clackson T, Heinrich MC, Fletcher JA, Bauer S, Rivera VM. Ponatinib inhibits polyclonal drug-resistant KIT oncoproteins and shows therapeutic potential in heavily pretreated gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients. Clin Cancer Res. 2014 Nov 15;20(22):5745-5755.
- George S, Barysauskas C, Serrano C, Oduyebo T, Rauh-Hain JA, Del Carmen MG, Demetri GD, Muto MG. Retrospective cohort study evaluating the impact of intraperitoneal morcellation on outcomes of localized uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2014 Oct 15;120(20):3154-8.
- Serrano C, Wang Y, Mariño-Enríquez A, Lee JC, Ravegnini G, Morgan JA, Bertagnolli MM, Beadling C, Demetri GD, Corless CL, Heinrich MC, Fletcher JA. KRAS and KIT Gatekeeper Mutations Confer Polyclonal Primary Imatinib Resistance in GI Stromal Tumors: Relevance of Concomitant Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Dysregulation. J Clin Oncol. 2015 Aug 1;33(22):e93-6.
Totes les publicacions
- Martin-Broto J, Valverde C, Hindi N, Vincenzi B, Martinez-Trufero J, Grignani G, Italiano A, Lavernia J, Vallejo A, Tos PD, Le Loarer F, Gonzalez-Campora R, Ramos R, Hernández-Jover D, Gutierrez A, Serrano C, Monteagudo M, Letón R, Robledo M, Moura DS, Martin-Ruiz M, López-Guerrero JA, Cruz J, Fernandez-Serra A, Blay JY, Fumagalli E, Martinez-Marin V. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Mol Cancer. 2023 Aug 9;22(1):127. doi: 10.1186/s12943-023-01832-9. PMID: 37559050; PMCID: PMC10413507.
- Pestana RC, Serrano C. Analysis of histology-agnostic targets among soft tissue and bone sarcomas in the AACR GENIE database. Front Oncol. 2023 Jan 18;12:1079909. doi: 10.3389/fonc.2022.1079909. PMID: 36741731; PMCID: PMC9890057.
- Di Vito A, Ravegnini G, Gorini F, Aasen T, Serrano C, Benuzzi E, Coschina E, Monesmith S, Morroni F, Angelini S, Hrelia P. The multifaceted landscape behind imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors (GISTs): A lesson from ripretinib. Pharmacol Ther. 2023 Aug;248:108475. doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108475. Epub 2023 Jun 10. PMID: 37302758.
- Martin-Broto J, Valverde C, Hindi N, Vincenzi B, Martinez-Trufero J, Grignani G, Italiano A, Lavernia J, Vallejo A, Tos PD, Le Loarer F, Gonzalez-Campora R, Ramos R, Hernández-Jover D, Gutierrez A, Serrano C, Monteagudo M, Letón R, Robledo M, Moura DS, Martin-Ruiz M, López-Guerrero JA, Cruz J, Fernandez-Serra A, Blay JY, Fumagalli E, Martinez-Marin V. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Mol Cancer. 2023 Aug 9;22(1):127. doi: 10.1186/s12943-023-01832-9. PMID: 37559050; PMCID: PMC10413507.
- Ruiz-Demoulin S, Trenquier E, Dekkar S, Deshayes S, Boisguérin P, Serrano C, de Santa Barbara P, Faure S. LIX1 Controls MAPK Signaling Reactivation and Contributes to GIST-T1 Cell Resistance to Imatinib. Int J Mol Sci. 2023 Apr 12;24(8):7138. doi: 10.3390/ijms24087138. PMID: 37108337; PMCID: PMC10138740.
- Serrano C, Rothschild S, Villacampa G, Heinrich MC, George S, Blay JY, Sicklick JK, Schwartz GK, Rastogi S, Jones RL, Rutkowski P, Somaiah N, Navarro V, Evans D, Trent JC. Rethinking placebos: embracing synthetic control arms in clinical trials for rare tumors. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2689-2692. doi: 10.1038/s41591-023-02578-z. PMID: 37828359.
- He W, Xu L, Ding J, Song L, Yang W, Klooster I, Pilco-Janeta DF, Serrano C, Fang H, Jiang G, Wang X, Yu J, Ou WB. Co-targeting of ACK1 and KIT triggers additive anti-proliferative and -migration effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2023 Jun;1869(5):166690. doi: 10.1016/j.bbadis.2023.166690. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36921738.
- Proaño-Pérez E, Serrano-Candelas E, García-Valverde A, Rosell J, Gómez-Peregrina D, Navinés-Ferrer A, Guerrero M, Serrano C, Martín M. The microphthalmia-associated transcription factor is involved in gastrointestinal stromal tumor growth. Cancer Gene Ther. 2023 Feb;30(2):245-255. doi: 10.1038/s41417-022-00539-1. Epub 2022 Oct 14. Erratum in: Cancer Gene Ther. 2022 Nov 18;: PMID: 36241703.
- Determinantes clínicos y moleculares de respuesta y progresión a la inhibición de KIT en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con respuesta prolongada a Imatinib. Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), and Fundación Mari Paz Jiménez Casado.
- Modulating our ubiquitination machinery to innovate treatments and drug discovery in cancer. Asociación Española Contra el Cáncer– AECC (Spanish Association against Cancer).
- Perfiles de resistencia molecular a la inhibición de KIT/PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal. Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (Spanish Association against Cancer).
- Centralization of pathological diagnosis and implementation of precision medicine strategies in sarcomas. Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (Spanish Association against Cancer).
- Genomic determinants of tumor evolution and progression in sarcomas with simple karyotype. CRIS Foundation.
- Drivers of chromosome instability in karyotypically simple sarcomas: gastrointestinal stromal tumor as a paradigm. Instituto de Salud Carlos III.
- Yin-yang modulation of the ubiquitin-proteasome system to chart and treat RTK-driven neoplasms. TRIP-Clinics program (La Caixa Foundation and Generalitat de Catalunya).
El Grup de Recerca Traslacional del Sarcoma rep el suport de la Fundació FERO a través d’un ajut Start-Up per a la creació i consolidació del grup al VHIO.
Notícies Relacionades
