La comunicació de les cèl·lules tumorals amb el seu microentorn exerceix un paper important en l’inici i la progressió del tumor. Les cèl·lules canceroses segresten l’ecosistema del microentorn tumoral amb la senyalització paracrina per promoure un microentorn prooncogènic crucial per al desenvolupament de tumors primaris i metastàtics.
El nostre objectiu principal és caracteritzar els mecanismes adoptats per aquestes cèl·lules per comunicar-se entre si i amb el microentorn durant l’oncogènesi. El nostre objectiu és explotar aquestes dades per avançar en el descobriment de biomarcadors i dianes farmacològiques.
El nostre enfoc metodològic se centra en el perfil proteòmic quantitatiu de subproteomes vinculats a la comunicació cel·lular, inclosos el secretoma, els exosomes i el proteoma de la superfície cel·lular. En els darrers anys, el nostre laboratori ha passat d’estudiar la proteòmica del càncer mitjançant un enfocament basat en dades a interrogar la comunicació de les proteïnes de les cèl·lules tumorals mitjançant un enfocament basat en hipòtesis. A través d’aquests estudis, hem demostrat que una funció extracel·lular alternativa de la proteïna nuclear HMGA1 media la invasió tumoral i la metàstasi al càncer de mama triple negatiu (TNBC) en convertir-se en un lligand per al Receptor per al producte final de glicació avançada (RAGE).
També estem involucrats en la identificació de biomarcadors de resposta i mecanismes de resistència per a noves teràpies utilitzades a la clínica per tractar pacients amb TNBC. En un projecte recent destinat a identificar biomarcadors d’eribulina basats en secretoma, caracteritzem les cèl·lules persistents tolerants a fàrmacs (DTP) generades per agents quimioterapèutics i identifiquem GDF15 com un biomarcador específic per a DTP que també té un paper en la supervivència. Les nostres dades també mostren que les cèl·lules DTP que sobreviuen a una dosi alta de fàrmacs citotòxics donaran lloc a diferents mecanismes de resistència estables.
- Caracteritzar el paper de RAGE a la invasió i metàstasi de TNBC.
- La identificació i caracterització dels mecanismes de resposta i resistència adquirida a les teràpies actuals en càncer de mama.
- El desenvolupament i la implementació de metodologies proteòmiques destinades a comprendre la comunicació cel·lular en la biologia del càncer.
Figura: Paper de la via extracel·lular HMGA1-RAGE en el càncer de mama triple negatiu (CMTN). L’establiment d’un bucle autocrí HMGA1-RAGE a les cèl·lules del CMTN incrementa el seu fenotip migratori i invasiu i guarda relació amb una incidència més gran de la metàstasi distant en pacients amb CMTN. Méndez et al. Int J Mol Sci. 2019. 20(23), 5950.
Cap de grup
Josep Villanueva
Becaria postdoctoral
Chiara Bellio
Estudiant de postgrau
Mireia Pujals
Tècnics
Marta Emperador
José Ángel Robles
Ferran Soler
Publicacions científiques més rellevants
- Juliachs M, Pujals M, Bellio C, Meo-Evoli N, Duran JM, Zamora E, Parés M, Suñol A, Méndez O, Sánchez-Pla A, Canals F, Saura C, Villanueva J. Circulating SOD2 Is a Candidate Response Biomarker for Neoadjuvant Therapy in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022 Aug 10;14(16):3858.
- Bellio C, Emperador M, Castellano P, Gris-Oliver A, Canals F, Sánchez-Pla A, Zamora E, Arribas J, Saura C, Serra V, Tabernero J, Littlefield BA, Villanueva J. GDF15 Is an Eribulin Response Biomarker also Required for Survival of DTP Breast Cancer Cells. Cancers (Basel). 2022 May 23;14(10):2562.
- Pujals M, Resar L, Villanueva J. HMGA1, Moonlighting Protein Function, and Cellular Real Estate: Location, Location, Location! Biomolecules. 2021 Sep 9;11(9):1334.
- Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J, Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019. 20(23), 5950.
- Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
- Méndez O, Villanueva J. Challenges and opportunities for cell line secretomes in cancer proteomics.Proteomics Clin Appl. 2015;9(3-4):348-357.
- Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J. Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
- Villarreal L, Méndez O, Salvans C, Gregori J, Baselga J, Villanueva J*. Unconventionalsecretion is a major contributor of cancer cell line secretomes. Mol Cell Proteomics. 2013, 12(5):1046-60.
- Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J. Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
- Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
- Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
- Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J*. Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J Proteome Research. 2009. 8(3):1489-503.
Totes les publicacions
- Juliachs M, Pujals M, Bellio C, Meo-Evoli N, Duran JM, Zamora E, Parés M, Suñol A, Méndez O, Sánchez-Pla A, Canals F, Saura C, Villanueva J. Circulating SOD2 Is a Candidate Response Biomarker for Neoadjuvant Therapy in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022 Aug 10;14(16):3858.
- Bellio C, Emperador M, Castellano P, Gris-Oliver A, Canals F, Sánchez-Pla A, Zamora E, Arribas J, Saura C, Serra V, Tabernero J, Littlefield BA, Villanueva J. GDF15 Is an Eribulin Response Biomarker also Required for Survival of DTP Breast Cancer Cells. Cancers (Basel). 2022 May 23;14(10):2562.
- Pujals M, Resar L, Villanueva J. HMGA1, Moonlighting Protein Function, and Cellular Real Estate: Location, Location, Location! Biomolecules. 2021 Sep 9;11(9):1334.
- Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J, Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019, 20(23), 5950.
- Arreal L, Piva M, Fernández S, Revandkar A, Schaub-Clerigué A, Villanueva J, Zabala-Letona A, Pujana M, Astobiza I, Cortazar AR, Hermanova I, Bozal-Basterra L, Arruabarrena-Aristorena A, Crespo JR, Valcarcel-Jimenez L, Zúñiga-García P, Canals F, Torrano V, Barrio R, Sutherland JD, Alimonti A, Martin-Martin N, Carracedo A.Targeting PML in triple negative breast cancer elicits growth suppression and senescence. Cell Death Differ. 2019 Oct 1. doi: 10.1038/s41418-019-0407-5.
- Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
- Zacarias-Fluck MF, Morancho B, Vicario R, Luque Garcia A, Escorihuela M, Villanueva J, Rubio IT, Arribas J. Effect of cellular senescence on the growth of HER2-positive breast cancers. J. Natl. Cancer Inst. 2015 May; 107(5)
- Morancho B, Martínez-Barriocanal Á, Villanueva J, Arribas J. Role of ADAM17 in the non-cell autonomous effects of oncogene-induced senescence. Breast Cancer Res. 2015; 17: 106
- Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J. Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
- Nazarian A, Lawlor K, Yi SS, Philip J, Ghosh M, Yaneva M, Villanueva J, Saghatelian A, Assel M, Vickers AJ, Eastham JA, Scher HI, Carver BS, Lilja H, Tempst P. Inhibition of circulating dipeptidyl peptidase 4 activity in patients with metastatic prostate cancer. Mol. Cell Proteomics 2014 Nov; 13(11): 3082-96
- Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J. Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
- Segura V, Medina-Aunon JA, Mora MI, Martínez-Bartolomé S, Abian J, Aloria K, Antúnez O, Arizmendi JM, Azkargorta M, Barceló-Batllori S, Beaskoetxea J, Bech-Serra JJ, Blanco F, Monteiro MB, Cáceres D, Canals F, Carrascal M, Casal JI, Clemente F, Colomé N, Dasilva N, Díaz P, Elortza F, Fernández-Puente P, Fuentes M, Gallardo O, Gharbi SI, Gil C, González-Tejedo C, Hernáez ML, Lombardía M, Lopez-Lucendo M, Marcilla M, Mato JM, Mendes M, Oliveira E, Orera I, Pascual-Montano A, Prieto G, Ruiz-Romero C, Sánchez del Pino MM, Tabas-Madrid D, Valero ML, Vialas V, Villanueva J, Albar JP, Corrales FJ. Surfing transcriptomic landscapes. A step beyond the annotation of chromosome 16 proteome. J. Proteome Res. 2014 Jan; 13(1): 158-72
- Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
- Angelini PD, Zacarias Fluck MF, Pedersen K, Parra-Palau JL, Guiu M, Bernadó Morales C, Vicario R, Luque-García A, Navalpotro NP, Giralt J, Canals F, Gomis RR, Tabernero J, Baselga J, Villanueva J, Arribas J. Constitutive HER2 signaling promotes breast cancer metastasis through cellular senescence.Cancer Res. 2013 Jan; 73(1): 450-8
- Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
- Sánchez A, Villanueva J. PI3K-based molecular signatures link high PI3K pathway activity with low ER levels in ER+ breast cancer. Expert Rev Proteomics 2010 Dec; 7(6): 819-21
- Villanueva J, Nazarian A, Lawlor K, Tempst P. Monitoring peptidase activities in complex proteomes by MALDI-TOF mass spectrometry. Nat Protoc 2009; 4(8): 1167-83
- Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J. Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J. Proteome Res. 2009 Mar; 8(3): 1489-503
- Villanueva J, Nazarian A, Lawlor K, Yi SS, Robbins RJ, Tempst P. A sequence-specific exopeptidase activity test (SSEAT) for “functional” biomarker discovery. Mol. Cell Proteomics 2008 Mar; 7(3): 509-18
- Villanueva J, Philip J, DeNoyer L, Tempst P. Data analysis of assorted serum peptidome profiles. Nat Protoc 2007; 2(3): 588-602
- Villanueva J, Lawlor K, Toledo-Crow R, Tempst P. Automated serum peptide profiling. Nat Protoc 2006; 1(2): 880-91
- Villanueva J, Martorella AJ, Lawlor K, Philip J, Fleisher M, Robbins RJ, Tempst P. Serum peptidome patterns that distinguish metastatic thyroid carcinoma from cancer-free controls are unbiased by gender and age. Mol. Cell Proteomics 2006 Oct; 5(10): 1840-52
- Villanueva J, Shaffer DR, Philip J, Chaparro CA, Erdjument-Bromage H, Olshen AB, Fleisher M, Lilja H, Brogi E, Boyd J, Sánchez-Carbayo M, Holland EC, Cordon-Cardo C, Scher HI, Tempst P. Differential exoprotease activities confer tumor-specific serum peptidome patterns. J. Clin. Invest. 2006 Jan; 116(1): 271-84
- Villanueva J, Philip J, Entenberg D, Chaparro CA, Tanwar MK, Holland EC, Tempst P. Serum peptide profiling by magnetic particle-assisted, automated sample processing and MALDI-TOF mass spectrometry. Anal. Chem. 2004 Mar; 76(6): 1560-70
- Diagnostic and Therapeutic implications of the HMGA1-RAGE signaling pathway in Triple Negative Breast Cancer. Funding Agency: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). 2020 – 2022.
- El microambient immune tumoral en la patogènesi i control del linfoma de cèl.lules del mantell. Funding Agency: Fundació La Marató de TV3 2020-2022.
- We are part of CIBERONC’s Programa de Tumores del Tracto Digestivo, as part of the group (Program ID: CB16/12/00259) led by VHIO’s Director and Head of our Gastrointestinal & Endocrine Tumors Group, Josep Tabernero (PI: Teresa Macarulla).
Notícies Relacionades
